发布时间：2023-03-20 16:16:45
序言：写作是分享个人见解和探索未知领域的桥梁，我们为您精选了8篇的海洋化学论文样本，期待这些样本能够为您提供丰富的参考和启发，请尽情阅读。
【关键词】地方高校海洋科学人才培养钦州学院
21世纪不仅是人类全面认识、开发和保护海洋的世纪，更是培养海洋科学人才的世纪，这已成为各国发展的根本性战略[1]。海洋科学专业研究的主要内容包括对于海洋中的物理、化学、生物和地质过程的基础研究和面向海洋资源开发利用以及海上军事活动等的应用研究[2]。目前，地方高校要想更好地服务于地方海洋经济建设，就必须准确定位，确定目标，构建平台，打好基础，合理设计，充分发挥自身优势，积极制定科学的人才培养目标，优化人才培养方案，创新人才培养途径，改革人才培养运行机制，改进教学组织形式，提高海洋人才培养质量。基于这几个方面, 本文对海洋科学专业人才培养进行初步探讨。
一、海洋科学专业人才的培养目标
海洋科学本科教育应以培养“综合型”人才为目标，注重加强基础、拓展知识面，让学生在获得较强专业基础的同时，也尽可能全面发展[3]。各地方高校针对自身实际情况制定符合海洋经济和科技发展需要的人才培养目标。广东海洋大学提出以“培养富有社会责任感, 基础理论扎实, 实践能力和创业能力较强, 热爱海洋事业, 具有人文精神和创新意识的应用型、复合型高级专门人才”的培养目标[4]。浙江海洋学院提出的人才培养目标为“培养德、智、体、美、劳全面发展的, 具有创新意识、实践能力、创新精神以及海洋科技文化背景的复合型应用人才”[5]。钦州学院海洋学院作为广西唯一的海洋学院承担起了为广西海洋科技人才培养的重任[6]。学校根据自身办学条件和办学层次，着力培养具备掌握坚实海洋科学基础理论和基本知识，具备从事海洋调查研究基本能力，能够在海洋事业单位、科研院所和涉海类企业等领域从事科学研究、技术开发、教学与管理工作的海洋科学复合型人才。
二、海洋科学专业人才的培养方案
制定和修订人才培养方案是培养海洋科学类人才的重要前提。钦州学院在借鉴中国海洋大学、厦门大学、广东海洋大学等多所高校办学经验的基础上，结合当地社会经济建设对人才的需求状况和自身的办学条件，将海洋科学专业定位为海洋化学和海洋生物制药两个方向，前者偏重海洋环境监测和海洋环境调查，基于北部湾海洋污染灾害防治方面；后者偏重于海洋生物资源的保护与利用，基于北部湾丰富的海洋生物资源方面。
根据教育部《高等教育面向21世纪教学内容和课程体系改革计划》和我国高等学校海洋科学教学指导委员会提出的《面向21世纪海洋科学教学改革与研究》指导性文件，考虑我校的海洋科学专业建设的实际情况及地方经济发展对海洋类专业人才知识结构的需要，我校对海洋科学专业的教学计划进行了反复多次的研讨，优化设计适应21世纪海洋科技发展要求的知识结构和以海洋科学专业基础必修课为根基、海洋科学专业方向模块课为主干、基础选修课和专业任选课为枝叶的树状课程体系。从而避免了制定人才培养方案的主观盲目性，保证了人才培养方案的科学合理性。修订后的教学计划，更加重视专业基础课的教育，同时调整了部分专业课和实验课，加强了实践环节，使人才培养的目标和方向更加明确，注重对学生创新精神和实践能力的培养。例如在课程设置上，增加了《海洋美学》专业任选课程，以发展和丰富学生的海洋审美意识，海洋化学方向增加《海洋生物学》专业课程，使该方向的学生也要具备海洋生物学方面的知识。考虑到专业课的课程实验，学时数少，不同课程间重复实验多的情况，为提高实验教学的效率和质量，在教学计划中将几门专业课的实验独立出来，与理论教学分开，形成一门综合的专业实验课程，不断加强实践教学环节。
三、海洋科学专业人才的培养途径
地方高校要培养和发展海洋科学人才就必须立足地方服务，以满足地方社会经济的发展。学校紧紧围绕服务地方经济这个中心，重视引进社会资源，做到资源共享、互利双赢的目的，同时有针对性地进行分类培养，以提高学生就业率。一是要坚持走出校门，走产学研相结合的道路。例如我校充分发挥北部湾海洋保护开发利用省重点建设实验室的优势科研群体作用与广西海洋局和钦州、北海、防城港地方海洋局等单位在北部湾海洋重大污染监测预警及防灾应急技术、北部湾海洋资源的保护与利用、北部湾海洋环境监测等方面建立了广泛的产学研合作关系，实现了科技创新与区域经济社会的互动和有效对接。教育部周济部长曾提出：“以产学研结合为切入点，大力推动高等学校的办学机制和人才培养模式的创新”[7]。实践证明，产学研结合，是地方高校推动创新型海洋科技人才培养的有效途径。二是要有针对性地进行优秀本科生的分类培养。我校根据因材施教的教育观点，将优秀本科生分为学术型和应用型培养。对于有志向继续深造的学生，要帮其夯实科学理论基础，加强学术思想和素质训练，走学术型道路；对于动手能力强，且本科毕业后计划工作的学生，我们要积极创造条件为其配备有实践经验的导师，促进其走应用型的发展道路。学校强化优秀本科生导师制，每人每年精心指导一到两名优秀本科生，定期进行交流和讨论，做到精英培养，重点培养，已获得了较好的成效，优秀本科生的就业去向主要在各高校和企事业单位部门，学生就业率得到很大提升。
四、海洋科学专业人才的培养机制
构建良好的人才培养机制，是实现创新型海洋科学专业人才培养目标的根本。培养高素质、有作为的海洋科技人才积极服务于地方和国家的海洋事业，是地方高校最基本的职能。我校从自身特点出发，审时度势，构建海洋人才培养的柔性机制和激励机制。学校通过制定相关文件，将“创新训练”规定为必修环节，以及开设第二专业教育等方式，逐步建立有利于一专多能海洋人才培养教学体系，使海洋类专业教育拓展为综合素质教育；逐步实行弹性学制，不断完善学年学分制[8]。为避免传统评价体系采用简单划一的方式对培养创新人才的弊端，学校通过考试方式多样化、考试时间自主化、让学生写实验专题、撰写学术文章或参与科研项目等多种形式进行评学，建立对学生的创新意识、创新能力、创新成果的激励机制，即对学生的各种创新行为和成果给予正面的激励和奖励，以推动创新型人才的培养。
五、海洋科学专业人才的教学组织形式
良好的教学组织形式是地方高校实现海洋人才培养目标的关键。我校针对海洋科学本科专业性质和地方应用型人才的需求，在课堂教学手段上充分利用多媒体教学，在传统教学模式的基础上，大力推进启发式、互动式、案例式、情景式和双语教学等形式, 使教学方法多样化和灵活化, 以促进海洋科技人才的培养，教学效果反映良好。海洋科学专业具有很强的实践性，它不同于一般的理科专业，必须重视实践教学环节，要注重对学生的实践动手能力的培养，才能适应海洋学科的发展。学校每年自筹经费设立各类科研基金项目，积极创造条件鼓励学生参与教师的科研项目，这不仅较大地提高了学生的实际动手操作能力和创新能力，还极大地提高了学生发现问题、分析问题和解决问题的能力。此外，学生的专业素养和科研素质逐步提升、科研方法逐步掌握，树立了他们敢于批判，敢于探索，敢于冒险的精神，逐渐积累从事各类创新工作的能力，同时也为学生进行毕业论文打下了良好的基础。学校通过对学生海上现场调查实践证明：不仅提高了学生应对突发事件的反应和处理能力，也加强了学生的团队协作精神，更增强了学生现场调查的实践技能。总之，多样式的教学组织形式为学生打下了坚实的理论基础，获得了较强的实践能力，为地方海洋科学综合创新应用型本科人才的输送提供了质量保障。
参考文献：
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[4]刘卫国. 使命、特色与高校党的建设——兼论高校党建与学科建设[J]. 广东海洋大学学报, 2007, 27(5): 1- 5.
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[6]银建军, 李尚平, 韦善豪. 钦州学院海洋学院发展研究[J]. 钦州学院学报, 2010, 25(6): 1-8.
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【关键词】环境工程 改革与创新 环保意识
【项目来源】河南科技大学教育教学改革重点资助项目“《环境生态学》课程教学创新改革建设与实践研究”（编号：2012Z-009）。
【中图分类号】G642.0 【文献标识码】C 【文章编号】2095-3089（2014）09-0248-01
随着中国的经济发展和城市化进程的加快，环境问题越来越多的被政府提上日程，环境保护相关职业也被誉为21世纪最热门的职业之一。作为主要培养环境人才的高校来说，环境相关专业的改革与创新已迫在眉睫。河南科技大学的环境工程专业作为化工与制药学院一个分支越来越显现出该专业的局限性，一方面不能满足化工与制药方向的环保要求，另一方面随着人们环保意识的增强，环保越来越生活化。纵观各个高校的环境工程专业大致由三种形式发展而来：第一，市政工程发展而来的环境工程专业；第二由传统的化学、化工类专业发展而来的环境工程专业；第三由其他矿业、石油、冶金、海洋、农业等院校的相关专业发展而来的环境专业。因此，各个院校的环境专业所覆盖的学科相对来说都比较少。一名合格的环境工程师不仅要求有扎实的专业知识技能，而且要求具备熟练的实验技巧以及应对环境问题的创新能力。河南科技大学通过丰富课程设置、改变传统教学模式、加强理论联系实践等措施对环境工程专业教学改革进行了探索与创新，在办学理念、人才培养目标、人才培养模式、人才培养质量等方面具有显著特色，建成了具有较高社会声誉的专业，适应了经济社会发展的需要。
1.丰富环境专业的课程设置
环境问题涉及多学科，覆盖面广。因此课程设置不仅要包括传统的四大化学及与化学、化工相关的专业课外，也应该涉及生活中的边缘学科农学、材料、冶金、海洋、市政等与环境息息相关的课程。河南科技大学现有的环境专业的课程远远满足不了日益涌现的环境问题的需要。例如农学课程的《特种经济作物栽培》、《农产品加工》，环境工程的学生可以站在环境的角度分析和学习农作物的栽培和加工是否会对环境造成潜在的危害。材料学的《高分子与复合材料》、《工程材料研究技术》，这两门课程的学习会让学生在了解有关新型材料的同时，注重材料的环保意义。现代人的生活越来越重视装潢材料及工程材料对人类健康和环境保护的意义。海洋学的《海洋化学》、《海洋调查与检测》，水体污染是最严重的环境问题之一，这两门课程可以更加深入地帮助学生了解海洋所进行的化学变化，从原理上用环境的方法指导海洋水体的保护。市政工程的《城市给排水工程》、《市政工程课程设计》，这两门课程引领学生关心身边的生活起居环境问题以及激发学生为市政工程的环境意义和以开设有关课程引导学生深入思考雾霾形成的原因，从而提出创造性的解决方法。通过增加安全方面提出合理的建设性的建议。总之，与环境工程相关专业的课程延伸性特别强，本科教育强调学生的知识掌握广度，在学好环境工程专业的专业课之外，我们必须加强对学生兴趣的培养，开设更多与生活相关的环境问题的课程。例如近期热议的雾霾天气，学院完全可有关生活化的环境问题的选修课程有目的地培养多样化环境工程人才，一方面满足了本科培养素质人才的要求，另一方面可以增加学生毕业之后的就业宽度。
2.改变传统的教学模式
传统的教学模式注重的是教师的受教，学生是被动性的接受知识，没有留给学生思考和创新的空间。河南科技大学的环境专业是工学方向的，环境科学和环境工程是一个方向两种不同的培养方案。环境科学偏向知识的学习和研究，而环境工程则偏向实践与应用型人才的培养。要想改变这种培养模式，首先要求我们在教学上有所革新。在新教学模式的探索中我们要突出学生的主体地位，建立以学生为主体、教师组织、全校服务的教学模式。高校的环境工程专业教科书，只能满足学生对一些原理知识的掌握，有关最新、最前沿的知识和案例通常很少涉及，而环境工程专业就是为了解决和防止已经出现的和即将出现的环境问题而设置的。鉴于这种目的要求教师将最新、最热门的环境问题杂糅在教科书中，并且完全可以以一种讨论案例的方式组织整堂课程教学。一方面增加了教师与学生的课堂互动，另一方面使学生更加透彻与深刻地掌握了本节所要学习的内容。教师在选择案例时要注意案例的特点，每个案例的设计要求在讨论中能突出课程中的某些难点和重点，使学生对课程的一些问题有较深的理解，从而提高分析问题和解决问题的能力。再次，双语教学的探索也是新型教育模式的一种探索。我国高校的非英语专业普遍采用中文教学，而在一些发展中国家，例如印度，巴基斯坦等高校使用英语专业课教材、英语授课、课堂辩论用英语、用英文写论文报告。印度大学生总体英语水平比中国大学生高的多，故此在全球产业链分工竞赛中，印度大学生优势明显。中英双语教学模式的实施不仅有助于中国大学生英语水平和阅读英语文献能力的提高，而且也提高了中国大学生在跨国企业中的竞争力。
3.实习和实验课程的加强以及环保活动的参与
环境工程是一门实践性与参与性极强的课程，要求学生有娴熟的实验技能和丰富的实习课程。作为培养环境人才主力的高校，我们要尽全力为学生提供实验环境及实验设备，使学生的基础实验能力不能缺乏。另一方面我们要加强校企合作，使学生有更多的机会参与到实际解决环境问题的过程中来，条件允许的情况下，有必要让学生积极进行一些实际的环境工程设计，而不是单纯依靠毕业设计来训练学生的分析与解决问题的能力。另外，我们要建立引导式和启发式专业实验课堂，精选实验项目，选择环境专业中比较经典的基础实验，编写新的实验讲义要做到理论联系实际，使实验内容更能激发学生的创造性思维。此外，以环保为主题的活动要尽量丰富多彩，环保竞赛、环保演讲赛、环保科技制作大赛、环保进社区、以学生为发起对象的环保倡议活动都能有效地促进学生的积极性和环保意识，增强其在学校和社会上的影响力。环境专业人才要求扎实过硬的环境专业知识基本功，更应该有社会环境，人人有责的号召力和感染力。
4.结语
鉴于环境工程专业发展特点， 新型环境人才的培养需要新的知识结构，既要掌握最近污染治理新技术，也需要熟悉主要行业的基本生产过程及技术。在理论教学方面应从把握专业发展趋势、知识体系的构建和注重培养独立思考能力等方面下功夫，同时结合实际环境问题及当前环境现状和环境保护方向，加大对实践教学的建设力度。
参考文献：
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【关键词】海洋生物;天然产物;先导化合物
近代人类疾病谱的进化和改变给药物学家和药物化学家提出新的难题。随着中国进入WTO,中国医药界也面临着国际药业的激烈竞争和严峻挑战。在合成药,天然药和生物药的三大支柱药业中,最具有发展潜力并最可能形成中国自主知识产权的新药应首推天然药物。组合化学与高通量药物筛选技术的结合为快速发现有新药开发潜力的先导化合物开辟了新的研究途径。但是从天然资源中寻找具有显着生物活性的天然产物仍然是发现新药先导化合物的主要途径。因此加强从天然药用资源中发现对治疗人类重大疾病高效低毒的创新药物研究,具有其特殊的重要性和迫切性。
在天然药物资源中,海洋生物资源是保留最完整,来源最丰富,最具新药开发潜力的领域。由于海洋生态环境的特殊性(高盐度,高压,缺氧,避光),使得海洋生物产生的次生代谢产物的生物合成途径和酶反应系统与陆地生物相比有着巨大的差异,导致海洋生物往往能够产生一些化学结构新颖、生物活性多样、显着的海洋药物先导化合物,为新药研究与开发提供了大量的模式结构和药物前体。海洋生物资源是一个巨大的、潜在的、未来新药来源的宝库已成为一种共识。
海洋生物活性物质的研究是海洋药物研究的核心和基础。近30年来,科学家已从海洋植物、无脊椎动物等不同海洋生物中发现近万种海洋天然产物,其中结构新颖、具有显着生物活性和重要应用前景的化合物有数百种,如从海绵Luffariellavariabilis中得到的manolide具有选择性抑制与很多炎症疾病有关的磷酸酯酶A2的活性;而由海绵Halichondriaokadai中分得的okadaicacid则对蛋白磷酸酯酶具有高度的选择性抑制作用,可用于探测细胞磷酸化过程,进而阐明炎症性疾病的发病机理。这两个海洋生物分子现已商品化正式生产。美国国立卫生研究院(NIH)癌症研究所(NCI)每年投于海洋药物研究的科研经费占全部天然药物研究经费的一半以上,他们的巨大投入已获得丰厚的回报。仅目前正在NCI进行临床疗效评价的海洋抗癌药物就至少有6个,例如Ecteinascidin743,Dolastatin10,HalichondrinB等。此外还有一些很有前景的海洋药物候选物正在进行临床前研究。海洋生物活性物质不仅是对治疗癌症,而且在治疗其他多种疾病方面亦具有巨大的潜力和美好的应用前景。例如加勒比海鞘Pseudopterogorgiaelisabethae中发现的活性成分Pseudopterosins具有很强抗炎活性而被用于皮肤过敏性疾病的治疗。
我国海域辽阔,海洋生物资源丰富。据初步统计,我国海洋生物经分类鉴定的有2万多种,其中,仅我国近海发现的具有药用价值的海洋生物就有700多种。许多具有免疫、抗炎、抗肿瘤、抗病毒以及作用于心血管系统和神经系统的生物活性物质先后被分离、提纯,其中部分先导化合物已进入临床前研究,一些海洋新药已进入临床研究。
但与先进国家相比,我国目前能形成自主知识产权的海洋新药仍寥寥无几。主要原因是我国海洋先导化合物的应用基础研究力量薄弱,未能提供足够的结构新颖化合物供生物活性筛选,导致新药先导化合物发现的几率低。
故从海洋生物中发现大量结构新颖的先导化合物,建立与重大疾病相关的生物筛选模型,并以生物筛选为导向,是发现可供临床前及临床研究的海洋先导化合物,进而开发具有中国自主知识产权海洋新药的关键。
本文根据作者几年来从事海洋天然产物研究的体会,认为我国海洋动植物作为药物开发需要考虑如下几点:
1海洋生物资源的选择
我国海洋生物资源丰富,但可供新药开发的药用资源却十分有限。因此,在选择药用资源时应考虑资源的群落分布和滋养采集的可持续性,包括资源的可培养和可种植。此外,海洋生物的传统药学用途和民间药用的调查是开发海洋药物的重要捷径。其中,海洋中药在我国传统中药中占有一定的地位,根据中药理论对其药性、药味及其物质基础进行研究,可快速开发出海洋中药的新药产品。
此外,我国民间海洋用药如红树林植物具有多种疾病治疗作用,我国红树植物有12科15属27种,广布于我国东南沿海海岸线。据对民间红树植物的药用考证,我国民间具有长期药用红树植物的历史,如正红树为治疗肾结核,尿路结石等的特效药;红茄冬用于治疗血尿病;木榄果治疗糖尿病;老鼠勒根具有抗白血病和抗乙肝活性,海莲树皮提取物具有抑制肉瘤S180和Lewis肺癌活性。在“全国中草药汇编”(1978)中记载3种红树植物(老鼠勒,海芒果和黄槿)及其药用功效。据统计,我国近一半的红树植物对多种疾病具有治疗用途。然而,对红树药用植物的活性成分及其作用机理研究在国内少见报道。而国际上,特别是东南亚国家近年在国际杂志相继发表与红树植物的化学成分和生物活性的论文,表明国际上对红树植物的化学成分多样性及其生物活性已引起高度重视。该类药用资源具有可种植再生的优点,一方面可作为陆地保护植物,另一方面可作为药用资源,并可充分利用我国盐碱地和滩涂资源。近年研究结果表明,我国丰富的藻类资源具有各种药学功效包括抗糖尿病和抗病毒,由于藻类资源可作为大规模仿生养殖培养,对资源的可持续性应用存在巨大潜力。
2海洋药用天然产物的快速分离和鉴定系统的建立
现代色谱和波谱技术及其联机技术如HPLC2MS/MS,HPLC2NMR技术的推广和应用,改变了传统植物化学技术研究海洋天然产物的方法,加快了结构新颖天然化合物的发现速度。因此,建立快速分离和鉴定系统是开发海洋药物和快速发现药物先导化合物的关键瓶颈。
3靶向药物筛选体系的建立
引进新的筛选技术,如高内涵筛选(HighContentScreening,HCS)是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下,同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响,在单一实验中获取大量相关信息,确定其生物活性和潜在毒性。经典的高通量筛选(HighThroughputScreening,HTS)对创新药物的研究起到了不可替代的作用,虽然其结果较为准确,易于评价,但其检测模型均建立在单个药物作用靶分子的基础上,无法全面反映被筛样品的生物活性特征,只得到有限的数据,初筛得到的阳性结果需要进一步确认。而HCS是基于个体细胞对细胞表型的多次测量,有更多的生物学信息和多个终点的定量资料,可用于筛选和确认先导化合物。通过同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等高内涵筛选常规检测技术,研究人员可以在新药研究的早期阶段获得活性化合物对细胞产生的多重效应的详细数据,包括细胞毒性、代谢调节和对其他靶点的非特异性作用等,从而显着提高发现先导化合物的速率,减少开发后期的失败率。因此,HCS将成为HTS的发展方向。显微荧光标记、数码影像分析以及图象数据处理技术的快速发展,使以高通量方式对细胞的多个生理环节进行检测成为可能,有力推动了药物筛选技术由高通量筛选向高内涵筛选方向的革命化转变。
4针对重大疾病的创新海洋药物研究
411海洋抗肿瘤活性物质从海洋生物中寻找海洋抗肿瘤活性化合物一直是海洋天然产物研究的重点之一。从海洋动物中获得的次生代谢产物10%具有抗种瘤活性,从海洋植物中获得的化合物315%具有抗肿瘤或细胞毒活性。目前已从海绵,海鞘,珊瑚,海洋软体动物,海洋红树植物等海洋生物中获得数百种具有明显抗肿瘤活性的化合物,结构类型包括核苷类、酰胺类、聚醚类、萜类、大环内酯类、多肽类等。目前至少已有15个海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。
已进入Ⅱ期临床研究的抗肿瘤海洋活性化合物如从加勒比海鞘中分离的didemninB,ecteinascidin743,用于治疗肺癌和皮肤癌,具有显着的疗效;从总合草苔虫中分离的草苔虫素bryostatins和从海兔中分离的海兔毒素dolastatin对白血病、乳腺癌等多种肿瘤有很好的疗效;膜海鞘素didemninB是第一个进入临床试验的抗癌海洋药物;从被囊动物Tri2didemnum中分离出来的环肽化合物aplidine,dehydrodidemninB,curacinA,discoclermolide,eleutherobin,halichondrinB,具有强烈的抗白血病和黑色素瘤活性。目前应用最广的抗癌药氟尿嘧啶,是隐南瓜海绵中的海绵核苷的结构修饰产物。最近,科学家从海绵Aplysiasp1中发现了一种新的抗癌活性物质aplyronineA,体外实验结果对P338白血病细胞,肺癌细胞在低浓度下具有显着的抑制活性,T/C为544%,显示出显着的延长生命的效果,是具临床应用前景的药物先导化合物。从海绵获得的callystatinA对KB细胞显示出极强的活性(IC50=0101ng·kg-1)。大田软海绵酸(okadaicacid)为聚醚衍生物,能抑制致癌基因,使它逆转为正常表现型,现已成为研究生命科学的重要工具药。
此外,已在临床应用的鲨鱼软骨制剂(Scatp)可克服放化疗引起的副作用,增强患者机体免疫力;昆布多糖、海带多糖等8种多糖制成的复方海藻多糖是抗癌中药制剂;从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖类药物海力特,临床上用于治疗慢性乙肝和各种肿瘤有一定的疗效。
目前我国研究开发的抗肿瘤海洋药物,已进入临床研究或批准生产应用于临床的有62硫酸软骨素、脱溴海兔毒素、海鞘素A、B、C,膜海鞘素B、扭曲肉芝酯、刺参多糖钾注射液、海王金牡蛎、909胶囊、海洋宝胶囊、长棘海星苷、三环半萜C2Ⅱ,大田软海绵酸制剂、Hs272片、海兔毒素10、海力特、羊栖菜多糖制剂、海福康之侣等近30种。
412抗病毒活性物质病毒感染性疾病近年无论是在发病率上、还是在病种上均呈现快速上升趋势。然而,长期以来病毒性疾病的相关治疗药物却发展缓慢,迄今为止,仅有为数不多的几种药物如泛昔洛韦、齐多夫定、阿糖腺苷、六环鸟苷、干扰素等限制性地应用于临床。迄今已从海绵,海鞘,海藻等海洋生物中获得核苷类、生物碱类、萜类、多糖类、杂环类,多肽和蛋白类等抗病毒活性化合物。其中阿糖胞苷是从加勒比海生活的隐瓜海绵中获得第一个海洋抗病毒药物。
从同种海绵中还分离到对病毒L2G多聚酶活性有抑制作用的阿糖胸腺嘧啶。NCI发现了抗HIV蛋白化合物cyanovirin2N,并已成功完成了基因表达。我国近期开发的“PV2911”、珍珠贝壳酸性提取物等具有抗病毒感染功效。
另外,从地中海贪婪倔海绵中分离到的倍半萜类化合物对NO+逆转录酶的活性有强抑制作用,无细胞毒性,是一种十分理想的抗病毒先导化合物。从山海绵中分离的对单纯疱疹病毒、疱疹性口炎病毒在低浓度下即有显着抑制效果。这些海绵产生的活性物质主要是生物碱类、萜类、大环内酯类、核苷类、甾醇类、肽类和脂肪酸类化合物。
从藻类中发现的抗病毒活性物质主要是多糖类,多糖类物质能强烈干扰病毒的初始侵染过程,并最终与病毒颗粒形成无感染力的多糖病毒复合物,对病毒在宿主细胞中的复制和包装也有一定的抑制作用。藻类多糖能够激活机体的免疫系统或改善机体的生物应答功能,从而与保护正常细胞,提高整体免疫力有关。从加勒比海被囊动物三膜海鞘中分离到的一组环缩醛酸多肽,在抗肿瘤、抗病毒、抗感染等方面都表现出很强的药理活性,并在体外实验中发现该化合物对骨髓细胞病毒的逆转录酶有很强的抑制作用。
通过分离编码抗病毒活性物质的基因,将该基因转入高效表达体系,是大规模生产海洋肽类药物的一新的研究方向。通过克隆基因在载体上的表达,还可以产生系列酶合成的同系物,为新药筛选提供新的候选化合物。这方面工作目前正在我国开展,如利用自建的海带遗传转化模型,在海带中稳定表达了乙肝病毒表面抗原的转基因海带,其蛋白的平均表达量高,且表达产物具有天然表位。
另外,发展海洋生物技术,对药源生物进行人工培养是保护自然资源、解决样品短缺和采样重复性差的重要途径。
413海洋抗心血管疾病活性化合物对具有抗心血管疾病活性化合物的研究是海洋天然产物研究的另一重点。目前已对数千种海洋生物的代谢产物进行了活性筛选,发现一批具有显着活性的化合物,其化学结构类型包括萜类、多糖类、高不饱和脂肪酸类、喹啉酮类、生物碱类、肽类和核苷类等。但目前进入临床应用的抗心血管海洋药物仍然较少,我国拥有自主知识产权的药物有藻酸双酯钠(PSS),甘糖酯等。
在软体动物麝香蛸中分离出麝香蛸毒素,具有持续的降压作用,是迄今所知活性最强的降压物质,其效应比硝酸甘油强数千倍。另有50多种海洋生物毒素在心血管系统具有相当的活性,如海葵素thalassin和congestin,海葵毒素具有强心作用,对心率却无影响,可望开发成一种取代洋地黄毒苷的生化药物。海兔毒素不仅有强心作用而且有很强的降压作用。河豚毒素(TTX)的抗心律失常作用目前研究较多。海星酸性粘多糖有明显降低胆固醇及温和的抗凝血作用。从中国南海棘皮动物多棘海盘车分离获得海星甾醇(3β2羟基雄甾252烯2172酮)具有增强记忆及抗氧化作用,海星甾醇经结构修饰得化合物CO1,具有抗心律失常作用。从中国南海短指多型软珊瑚分离出的一种喹啉酮具有明显的心血管活性,作为抗心律失常药物开发是很有前途的。从中国南海小棒短指软珊瑚中分离到的柳珊瑚甾醇(gorgosterol)具有明显的抗心律失常和抗心肌缺血作用,能舒张血管、降低血压、减慢心率及减少心肌耗氧量作用,有望开发成心血管疾病药物。以牡蛎为主要原料的“东海三豪”等保健品具有降血脂、软化血管和改善微循环作用。利用海藻加工成的“脉怡康”、“必索”及螺旋藻制剂等对高脂血、动脉粥样硬化具有良好的预防和治疗作用。以合浦珠母贝提取物制成的珍珠精母注射液,治疗子宫出血疗效显着,已被国家计生委推荐为计划生育用药。
以上实例使人们看到海洋药物产业化的希望。
414海洋生物抗菌、抗炎活性化合物从海洋生物中提取分离的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸类、糖酯类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N2糖苷类和β2胡萝卜素类等。最早一批海洋药物是抗菌药物,如头孢菌素类抗生素早已用于临床。
我国在开发海洋抗菌抗炎药物方面取得较显着成就,已开发了系列头孢菌素、玉足海参素渗透剂等海洋抗菌药物,海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达8815%,是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。从刺参中分离得皂苷毒素holotoxinA,B已用于治疗脚癣和白癣菌感染。
从环节动物毛乳蛰虫中分离到的含溴化合物结构与灰黄霉素相似,已用于临床,商品名为平。国外临床使用氨基葡萄糖硫酸酯盐(glucosaminesulfate)治疗骨关节炎,能显着减轻患者的炎症和疼痛,毒副作用少。另外作为传统的民间药用植物—半红树药用植物杨叶肖槿中的man2sonones类化合物是高度氧化的倍半萜醌类化合物,和其树皮中提取到一种含棉酚(gossypol)具有很强的消炎作用,证实其在伤口治疗上有效。
从多棘海盘车中分离的海星皂苷能治疗胃溃疡,商品名为“胃可安”,及其配合中药制成的“海洋胃药”已应用于临床。褐藻多糖硫酸酯(FPS)在国内首先用于治疗慢性肾衰,尿毒症患者,现已按国家二类新药获准进入临床,商品名为“肾海康”。海螵蛸具有止血、涩经止带、制酸吞酸、剑疮等功效。
壳聚糖对格兰氏阳性菌的敏感性高于格兰氏阴性菌。
对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌,壳聚糖均显示出快速而显着的杀菌作用。壳聚糖的抗菌活性随分子量的下降而增强,并随脱乙酰度的增加而增大。且抗细菌活性比抗真菌活性更强,而水溶性壳聚糖的抗真菌活性要强于其抗细菌活性。从泥鳅中分离到一个21肽Misgurin,具有较强的体外广谱抗菌活性,且没有明显的溶血作用,其抗菌活性是蛙皮素的2～6倍。鲶(Parasilurusasotus)受伤后上皮粘膜细胞层分泌一种分子量为200014Da的抗菌肽parasinI,具有广谱抗菌性,其抗菌活性是蛙皮22的12～100倍。从虹鳟鱼皮中分离得到一种具有抗菌作用的白肽,在抵御胞内或胞外病毒方面起着关键作用。该肽对B1subtilis,P1citreus及E1coli等细菌的抑制作用非常强,远远超过昆虫抗菌肽的抑菌作用。研究表明,海绵中存在的环肽Diso2derminA具有抑菌活性,在浓度为3～116μg·mL-1时可分别抑制枯草杆菌和奇异型杆菌;加勒比海棉Discodermiasp1中分离得到的环肽PolydiscamideA也具有显着的抑菌活性,它对枯草杆菌的MIC为3μg·mL-1。海藻类中存在许多有抗菌活性的物质,如琼脂低聚糖、海藻糖等。
5海洋生物大分子的药学用途
海洋生物大分子指海洋生物中的多糖类、多肽类和蛋白类化合物。多数海洋生物能够产生多糖类聚合物,海洋多糖已证明具有各种各样的生理调节功能。目前国内外已从多种海洋动物中分离到活性多糖成分,如甲壳类动物的甲壳素;软骨鱼骨中的硫酸软骨素;多孔动物海绵,棘皮动物海参、海星中的硫酸多糖,软体动物扇贝、文蛤、鲍鱼、海兔等中的糖蛋白或糖胺聚糖等。另外,多糖在海藻中含量丰富,约占干重50%以上,是海洋多糖药物开发的重要资源。从海藻中还可分离到含微量元素多糖,如碘多糖、硒多糖、锌多糖等。微量元素多糖既可发挥微量元素有机态的营养作用、减少毒性,又可发挥多糖本身的生理活性,因此成为一个新的研究方向。如硒多糖能清除自由基、防治肿瘤;碘多糖能促进神经末梢细胞生长,具有增智作用;锌多糖能调节血液物质平衡,防止皮肤病等。目前有关海洋微生物活性多糖的研究报道很少。从海洋生物中分离的多糖往往具有高度硫酸化的特点,是开发抗病毒特别是抗HIV的重要资源,如从海藻中提取分离的硫酸多糖911和PS2870具有显着的抗HIV作用。硫酸多糖911能通过抑制逆转录酶活性、干扰吸附,来抑制HIV21对MT4细胞的急性感染和对H9细胞的慢性感染。
由于海洋生物生存的特定环境,导致海洋生物中存在的肽类化合物的结构和组成与陆生动植物有很大不同。
很多海洋肽类具有抗肿瘤、抗艾滋病、抗真菌、抗病毒及免疫调节等生理活性。其中抗癌多肽具有活性高、稳定性好等特点。如从海兔中分离到的小分子肽dolastatins,其抑制癌细胞的活性显着,是目前已知来源的抗肿瘤制剂中活性最强的一类;我国科学家从海葵中获得多种强心活性多肽物质和神经调节肽。肽类毒素研究是海洋活性物质研究中发展最迅速的领域之一。海洋动物肽类毒素作为一种攻击或防卫的武器,往往含多种神经、心血管和细胞毒素,一般以神经毒素为主,具有很强的麻醉、强心,抗癌、抗菌和抗病毒作用,是开发研制用于神经系统、心血管系统疾病治疗特效药物的重要来源。海洋生物肽类毒素具有毒性作用强、药效高、作用剂量小等特点,而且分子量相对较小,容易通过基因工程技术进行大批量生产。目前已知的肽类毒素有40余种。海洋抗菌肽是近10年来发展起来的一个研究热点。
抗菌肽具有广谱抗细菌、真菌、病毒、原虫和抗肿瘤功能及独特的作用机理,极有可能成为抗菌、抗病毒以及抗肿瘤药物的新来源。日本学者Nakamura等从亚洲鲎(Tachypleustridentatus)纯化出鲎素(tachyplesin),这是首次从海洋生物中发现的抗菌肽,能显着抑制革兰氏阴性和阳性菌生长。从对虾(Penaeusvannamei)中分离得到对虾肽pe2naeidins,该类肽由富含脯氨酸N端和3个分子内二硫键的C端结构域组成。它们对革兰氏阳性菌有强烈的抑制作用,MIC为016～215μmol·L-1,对革兰氏阴性菌抑制活性较弱,对真菌也表现出抑制作用。
目前许多海洋抗菌肽的基因结构已被确定。用异源大量表达载体(酵母系统)成功重组表达了P2和P32A两种对虾肽。重组肽有显着的抗真菌活性,抗细菌的活性主要集中于革兰氏阳性菌。从鲎血细胞中分离含小颗粒的血细胞与系统应答有关。当用微生物产生物质(如LPS)刺激时,这些血细胞会自发脱颗粒,将抗菌肽(如defensins)释放到胞外体液中。
我国是海洋大国,开发和利用海洋动物抗菌肽资源,将为研制肽类新药提供理想分子设计骨架和模板,为发展新的抗感染药物奠定重要基础。
6海洋极端生物的开发
极端生物的开发利用是海洋生物技术应用的又一个重要领域。具有耐高温、低温、抗压、耐盐碱等功能的极端生物是筛选和分离不同酶类、生物活性物质及次级代谢产物的重要资源。这些极端生物的开发利用将会形成很大的产业。日本计划在未来几年,在极端微生物开发利用上的产值将达到30多亿美元。另外,很值得一提的是海洋生物技术在新能源开发方面的应用。我国目前正在开展海洋极端微生物药学应用的相关研究。
7海洋生物产生的基因药物
海洋生物技术研究的快速发展得益于基础生命科学技术的创新和进步。全基因组测序与结构基因的分析及生物技术应用、DNA提取纯化和分子分析的自动化等无疑大大提高和扩展了海洋生物技术的研究水平和应用范围。
要缩短与国际海洋生物技术研究发展的差距,一项重要的措施是加大基础生命科学的研究和先进技术的发展,加大与水产养殖、天然产物、海洋环境保护、甚至与生物氢研发等应用领域密切相关的海洋分子生物学的研究。在当前选择1～2种有代表性的海洋生物(包括微生物)开展功能基因组学的研究是十分紧迫和必要的,同时,应用基因工程手段研制能替代海水养殖业中广为应用的抗生素的绿色生物药物也是非常急需的。另外,还应进一步扩展海洋生物技术在我国的应用领域,例如加强生物技术在海洋环境保护领域的应用研究,以便真正能够利用高新技术手段解决日益增多的海洋生态环境问题。
海洋药物基因工程主要是指将来自陆地的药物基因转入海洋生物中进行表达,或将海洋药物基因转入陆地微生物、植物或动物中表达,或将海洋药物基因转入海水养殖生物中表达。如海葵多肽毒素具有显着的强心作用,并有降血脂、抗血凝、抑制血栓形成等作用,活性强于毒毛旋花苷,临床前景十分看好。但由于海葵中的多肽毒素含量极微,难以满足临床前及临床试验用药的需要。故科学家们将人工合成的Ap2B基因与E1coli噬菌体基因构建成融合基因,在T49E1coli中表达,得到了融合蛋白,经过分离纯化、蛋白酶切等技术处理,获得高表达,其理化性质及生物活性与天然Ap2B肽毒素完全一致。
8加强海洋生物毒素研究
海洋生物毒素是海洋天然产物的重要组成部分,是海洋生物活性物质中研究进展最迅速的领域,它们具有结构特异、活性广泛且活性强等特点。许多高毒性海洋毒素对生物神经系统或心血管系统具有高特异性作用,可发展成神经系统或心血管系统药物的重要先导化合物,有的已被FDA批准为正式药物,如多肽类海葵毒素已作为强心药物的重要先导化合物。芋螺毒素在临床上用作特异诊断试剂,作为镇痛药疗效确切,不成瘾;ω2芋螺毒素用于癌症、艾滋病晚期的顽痛治疗,成本比鸦片类止痛剂大大降低,它比常用强万倍以上;α2芋螺毒素在小细胞肺癌的治疗中显示极好的应用前景。河豚毒素亦是一种较强的镇痛剂,可代替吗啡、杜冷丁等治疗神经痛。聚醚类毒素PTX(岩沙海葵毒素)、CTX(西加毒素)、MTX(刺尾鱼毒素)等分别具有强抑癌、高强心等作用,已成为新药开发的特殊模式结构。水母毒素有望研制成独特心血管药及神经分子生物学工具药,头足毒素(也称章鱼毒素)可望开发成抗心绞痛药物,海胆毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓药方面将大有作为。
9海洋中药现代化研究
近年,我国海洋生物研究的另一侧重点为海洋中药的现代化研究。海洋中药系指以中医药理论为指导的传统海洋药物。我国最早的医学文献《黄帝内经》中就有“乌贼骨作丸,饮以鲍鱼汁治血枯”的记载。我国的《神农本草经》、《本草纲目》等收载的海洋药物已达百余种。《中药大辞典》收载海洋中药134种;《海洋药物与效方》收载我国常见海洋药物208种,海药效方1197首;《中华本草》亦收载了海洋药物802种。海洋中药传统药材如昆布、海带、紫菜、乌贼骨(海螵蛸)、海马、海龙等涉及的海洋生物包括绿藻、褐藻、红藻等藻类以及腔肠动物、环节动物、软体动物、节肢动物、棘皮动物、脊索动物等。以海洋生物制成的单方药物有22种,以海洋生物配伍其他药物制成的复方中成药有152种。我国对海洋中药的研发已逐渐形成产业。如应用于临床的双海止咳膏、复方褐藻酸胶囊、海力特、复方全牡蛎胶囊、海珍玉液、珍珠精母口服液、海蛇祛风湿灵胶囊、海蛇海龙口服液等,在临床上发挥了重要作用。海洋中药的制剂涉及传统剂型和新制剂的各剂型。新晨
我国从藻类中提取得到具有抗艾滋病活性的一类药物聚甘古酯,可认为是海洋中药现代化研究的实例之一。
10结语
近十几年来,我国海洋药物的研究工作不断向广度和深度发展,发现了数百种新化合物,开发了数种海洋新药,有些已达国际先进水平。近年来,我国政府和少数地方政府对中国海洋药物事业高度重视,正在开展“科技兴海技术”的海洋药物专题研究,尤其是各种基金给予大力资助,以海洋药物为中心的专业化药业逐渐形成。
