发布时间：2023-05-31 15:00:38
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糖尿病足是威胁糖尿病患者的严重糖尿病并发症，截肢率和死亡率非常高，是导致糖尿病患者死亡的主要原因。对于糖尿病患者来说，避免糖尿病足发生，精心的护理治疗及糖尿病健康教育可以增强患者对治疗的顺从性，提高糖尿病足的治愈率，减轻患者的身心痛苦，把糖尿病防治的主动权交给患者自己，做到早发现、早治疗，从而消除足部隐患，预防糖尿病足的复发，降低截肢致残率，提高患者生活质量。
资料与方法
对通辽经济开发区50岁以上人群进行问卷调查，其中糖尿病患者108例，男59例、女49例，并发糖尿病足10例，医护人员对这10例糖尿病足患者进行精心治疗，护理和健康指导，使10例患者均得到治愈。
糖尿病足主要是由于糖尿病的血管病变、神经病变引起下肢血液循环不足、缺血、溃疡、坏死甚至并发感染的一种足部病变，而感染则会使糖尿病加重，导致恶性循环，致使糖尿病患者截肢致残。临床表现有下肢麻木和疼痛、双足痛、温、触觉障碍，受伤后足部易破溃，抗感染力下降，伤口愈合慢，容易形成坏疽，导致无法愈合而截肢致残。因此，必须早期发现、早期治疗，消除足部隐患，降低截肢致残率。对于糖尿患者来说，采取必要的预防措施来保护其足部不受到所有相关的伤害是非常重要的。
定期检查糖尿病足的危险因素，消除已知的危险因素：①既往有足溃疡史（与从事职业密切相关）。②周围神经病变和自主神经病变（足部麻木、触觉或痛觉减退或消失、足部发热、皮肤无汗、肌肉萎缩、腹泻、便秘、心动过速）；或缺血性血管病变（运动引起的腓肠肌疼痛或足部发凉）。③周围血管病变（足部发凉、足背动脉搏动消失）。④糖尿病的其他慢性并发症（严重肾脏病变，特别是肾功能衰竭以及视力严重减退或失明）。⑤足部畸形（如鹰爪足、压力点的皮肤增厚、夏柯关节病）和胼胝。⑥个人因素（肥胖、吸烟、酗酒、社会经济条件差、独居生活的老人、糖尿病知识缺乏和不能进行有效的足保护）。⑦鞋袜不合适。
严格控制血糖，加强血糖监测：血糖应控制在餐前160～180mg/dl，餐后200mg/dl，如果血糖控制不好，会导致身体抵抗力变差，较易感染，所以应通过以下方法控制好血糖。①药物治疗：药物治疗通常分为四大类，即黄脲类、双胍类药、a糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂。科学的综合治疗，有利于糖尿病的控制。1型糖尿病患者须坚持每天注射胰岛素，才能保证健康的生活。2型糖尿病患者在口服降糖药物无法继续保持良好的血糖控制，出现急、慢性并发症，应激状况或糖尿病病情加重时，胰岛素是最有效的治疗。②饮食疗法：任何一种类型的糖尿病，任何一位糖尿病患者，在一生中都需要进行糖尿病的饮食治疗。合理的选择膳食，把握食物的量，安排好进餐时间，并定期监测血糖，根据血糖水平及时调整饮食，保持健康的心态来实现积极、自由、正常的人生。糖尿病足患者饮食要注意控制总热量，建立合理饮食结构。均衡营养，合理控制碳水化合物、脂肪、蛋白质的比例。定食定量、少食多餐，食量与体力活动要平衡，保持适宜体重。高纤维饮食，利于控制血糖、减肥和通便。饮食清淡，低脂少油，少糖少盐。适量饮酒，坚决戒烟。③运动疗法：运动可以改善葡萄糖的利用，可以提高胰岛素的敏感性，保持正常体重，有利于糖尿病的病情控制。但运动应在医生指导下进行，根据年龄、身体条件和不同的病情采取适当的运动。运动时应注意：不要在胰岛素或者口服降糖药作用高峰时进行运动。热身以及慢慢结束可以帮助免受运动损伤，并常检查足部。如果条件允许，运动前后注意监测血糖变化。注意常饮水。④糖尿病教育：进行糖尿病相关知识宣教，重视患者的情绪反应，向患者说明积极的生活态度对疾病康复的重要性，认识糖尿病是一终身性疾病［1］，但绝非不治之症。⑤血糖的监测：坚持长期糖尿病监测，了解自己的病程，掌控糖尿病治疗的主动权，延缓糖尿病并发症的发生和发展是很有效的，可定制专门的糖尿病监测日记，动态记录。定期与保健医生联系，及时调整治疗方案。
指导患者进行足部护理：由于神经性病变会导致恶劣的后果，就要每天严格地观察双足，当一个糖尿病患者采取了必要的保护措施和足部护理方法，就能减少患严重足部疾病的危险。①每天睡前用温水（最好是38℃左右）浸泡双脚15～20分钟，检查双足是否有水疱、伤口、划痕等，并检查脚趾之间，仔细擦干。②注意保暖，尤其是在冬天，要穿棉袜、棉鞋，患者洗脚要先下手，后下脚，手是敏感的，而脚对热已经不敏感了。③购买新鞋新袜时，一定要宽松、舒适，避免过紧，最好能穿专门为糖尿病患者设计的“糖尿病治疗鞋”，其内衬柔软平滑，鞋头空间大，鞋底衬垫可以分散压力，能避免局部皮肤组织承受巨大压力，防止溃疡的发生。④剪脚趾甲时，不能剪得太秃，剪刀要平着剪，不能往里剪，以免合并甲沟炎，易感染也不容易好。对于易于干燥的脚，可使用薄薄的一层油脂，例如婴幼儿润肤露。⑤避免在脚边使用电暖气、热水袋等，以免烫伤。⑥不要随意修剪脚上的鸡眼或结痂，应该找医生，糖尿患者脚的任何问题都应慎重，否则后果严重。⑦糖尿病患者每晚临睡前都应自查脚底，如果已发生足部溃疡时，应上医院进行治疗，可先用2% PVP液消毒局部皮肤，然后用红外线照射15～20分钟，再涂上面得邦软膏和珍珠粉少许，最后用无菌纱布包扎，2次/日。
维A酸类药物是维生素A的衍生物，由环状结构、多烯侧链和极性终末基团组成。通过对其环状结构的修饰，2001年重庆华邦制药有限公司在国内首先研制并生产了口服第二代芳香族类药物――阿维A酸胶囊（依曲替酸，方希）。近年来随着该类药物的广泛应用，有关其不良反应的报道较多。本文着重概述其不良反应及其处理措施。
1 分子结构
方希的化学名为全反式-9-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，分子式C21H26O3，分子量326.44。化学结构见图1。
2 药物代谢动力学
口服后3~4小时血药浓度达峰值，24小时峰值消失，Cmax在200~800 ?滋g/ml。口服生物利用度为60%，但个体差异大（36%~95%），与食物同服能显著提高生物利用度。血浆蛋白结合率为99%，分布容积9 L/kg。该药脂溶性高，易在组织中分布，但不能大量储存。主要通过侧链分解以及葡萄糖醛酸化在肝脏内代谢，产物为13－顺异构体。对21~70岁患者服用不同剂量的研究表明阿维A酸的T1/2为50小时，13－顺阿维A酸的T1/2为60小时。根据T1/2和假设线性动力学，推测在长期服药后停药36天时，99%以上的药物以代谢产物的形式约以相同等份经肾脏与胆汁完全排泄。
3 作用机制和药理作用
3.1 作用机制：吸收入血后在血浆蛋白的转运下到达靶组织，借助维A酸结合蛋白转运至核内，与核受体结合。介导维A酸类药物活性的受体有两个家族即维A酸受体家族（RARs）和维A酸类X受体家族（RXRs），均有α、β和γ三个亚型。研究发现[1]成人皮肤中主要表达的RAR是RARγ和RARα，而RXR蛋白主要是RXRα。人皮肤细胞中提取的主要是RARγ/RXRα异二聚体。首先RAR和维甲酸结合，二聚体发生构形转变，消除空间位阻后，RXR和配体结合。当异二聚体中两受体都和配体结合时，作为转录调节因子与靶基因的维A酸类反应元件结合，调节靶基因的表达，发挥生物学效应[2，3]。
3.2 药理作用
3.2.1 抗角化作用：影响细胞的增殖与分化，调节表皮角质形成细胞的终末分化，使角化过度的表皮正常化。
3.2.2 抗细胞增殖和抗肿瘤作用：抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，减少腐胺生产生成，增加细胞的修复能力，影响某些化学致癌物以及X线、紫外线引起肿瘤转移过程，也有抗癌作用。
3.2.3 抗炎作用：抑制中性粒细胞过氧化物阴离子形成和溶酶体酶释放，抑制中性粒细胞的趋化性，也能抑制皮肤中胶原酶和明胶酶的形成。
3.2.4 调节免疫作用：低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用。辅助抗体产生，增加皮肤中朗格罕氏细胞数目并抑制淋巴细胞增殖。
4 临床应用
4.1 主要适应证：早在1972年就有报道口服和外用维A酸类治疗银屑病，目前已经成为系统治疗银屑病的主流用药，尤其对严重的脓疱型和红皮病型银屑病。主要优势是与其他疗法有协同作用，包括外用糖皮质激素、蒽林、焦油、卡他西醇、PURA及NB-UVB等。此外，也可与甲氨碟呤、环孢素A以及中药如甘利欣、强力宁等联用。治疗脓疱型银屑病通常在用药1~2周后起效，1周内脓疱完全消退，而红皮病型银屑病起效较慢，平均4周左右红皮逐渐消退，需要较长时间才能控制病情。对于顽固性斑块型银屑病有效，但不能使皮损全部消退。
值得指出的是，口服维A酸类药物不能根治银屑病，仅能控制症状，停药后常又复发。病情明显好转后适当减量，不要减量过快或过早停药。此外，剂量需个体化，根据病情、分型、既往治疗史和联合用药情况选择最佳剂量。
4.2 有效适应证：对遗传性角化过度性皮肤病，口服维A酸类药物可以改善角化过度和角化不良、减少脱屑，改善皮肤的整体外观和功能。此外，Darier's病、寻常性鱼鳞病、先天性鱼鳞病、掌跖角皮症、毛发红糠疹及可变性红斑角化症对阿维A的反应较好。治疗上采用低初始剂量结合小剂量长期维持治疗，并联合用药以减小用药剂量。
4.3 比较有效的适应证：阿维A对罕见的角化性皮肤病如豪猪状鱼鳞病、角化过度性疣状痣、慢性苔藓样角化病等有一定的疗效。
4.4 皮肤肿瘤和癌前病变：口服维A酸类药物对治疗皮肤癌前病变和预防皮肤癌有效，可能机制是促进表皮细胞终末分化，诱导细胞凋亡以及控制细胞生长。
4.4.1 癌前病变：有报道口服异维A酸和阿维A酯成功地预防着色性干皮病患者发生基底细胞癌和鳞状细胞癌以及痣样基底细胞癌综合征。
4.4.2 皮肤肿瘤：阿维A酸对基底细胞癌的疗效较差，对鳞状细胞癌和黑素瘤无效。单独或与PUVA、电子束、化疗药物或IFN-α2b 和－α2a联用对皮肤T细胞淋巴瘤有效。
4.5 其他皮肤病：有报道口服阿维A对扁平苔藓、慢性盘状红斑狼疮的角化过度性损害以及结节病、结节性肉芽肿和泛发性环状肉芽肿有一定的疗效。
5 不良反应及处理
5.1 皮肤黏膜：皮肤和黏膜受累是最常见、可逆的不良反应，多在用药1~2周后出现，有剂量依赖性。表现为：（1）皮肤：红斑、干燥、鳞屑、瘙痒、感觉过敏和光敏感；（2）黏膜：唇炎、鼻炎、口干；（3）指甲：甲沟炎，指甲变脆，严重者形成嵌甲、指甲脱落。其他有鼻衄、鼻炎和结膜炎。部分患者全身皮肤（尤其是掌跖部）变薄、脱屑和毛发脱落增多，偶尔出现可逆性脱发。
对于口干、皮肤干燥和唇炎，外用润肤霜或油性软膏，多饮水或用门冬汤冲茶泡服以减轻症状；口服抗组胺药物和外用止痒药物治疗皮肤瘙痒。
5.2 血脂代谢：血脂异常是口服维A酸类药物公认的不良作用。口服依曲替酯约25%的患者血清甘油三酯(TG)水平明显升高，15%高密度脂蛋白(HDL)水平下降而7%胆固醇(Ch)水平增高，严重者尤其是高危患者如糖尿病、过度肥胖、酗酒和脂代谢不良者可发生高脂血症。高脂血症是可逆的，有剂量依赖性，停药或经降脂治疗后均逐渐恢复正常，不影响后续治疗。因此，治疗期间必须定期检查血清TG和Ch，尤其是高危患者和长期服药者。
5.3 肝功能：接受阿维A治疗的银屑病患者，有20%出现一过性ALT升高，但严重和持久的肝毒性反应发生率不到1%。对于肝毒性患者予以减量并保肝治疗，2~4周后ALT可以恢复正常，说明阿维A对肝脏的损害是轻微和可逆的。一项前瞻性研究也没有发现长期维A酸类药物治疗与慢性肝毒性之间有因果关系[4]。为了避免严重的肝毒性，在服药前及服药期间定期检查肝功能。若有异常，应保肝治疗并每周复查肝功能；若未恢复正常或进一步恶化，必须停止服用该药并保肝治疗，同时继续监测肝功能至少3个月。
5.4 肌痛和关节痛：口服维A酸类药物的患者出现肌痛和关节痛，少数有肌酸激酶水平增高。Hull和Demkiw-Bartel[4]对服用异维A 20周患者的观察发现1个月后背痛发生率28.1%，肌痛14.1%，关节痛21.5%，然而这两项研究均缺乏对照人群。
5.5 骨骼：骨骼不良反应与维生素A累积症类似，表现为长骨重塑、脱钙、韧带和肌腱进行性钙化、骨皮质肥厚、骨膜增厚、骨骺过早闭合和骨质疏松。长期大剂量口服阿维A酸可引起脊柱和脊柱外韧带和肌腱钙化。最常见的受累部位是足和骨盆，通常是双侧、多发的，而儿童很少发生韧带钙化。但陆续有关于大剂量维A酸类药物引起骨骺过早闭合的报告。进行性成骨发育不良是一种罕见的异位性骨骼形成性疾病。Zasloff等[5]对接受大剂量异维A治疗的21名儿童，1年后有7例出现干骺端致密带，剂量减小后自愈。另外，多名儿童出现轻微创伤后骨折。
与上述报道相反，有报道称长期服用维A酸治疗无明显的骨骼变化，儿童生长发育正常。 总之，为了避免骨骼毒性，最重要的预防措施是对长期接受维A酸类药物治疗的患者尽可能使用最小剂量。
5.6 神经系统：偶见头痛、乏力和嗜睡。患者有头痛伴恶心、呕吐和视力变化时应明确有无假性脑瘤。尽管与四环素类药物联用有增加假性脑瘤的风险，单用也可能出现类似的情况。有报道1例成人单用依曲替酯出现假性脑瘤[6]。
5.7 精神症状：维A酸类药物引起的精神症状，最常见的是异维A酸引起的抑郁、自杀企图、自杀。Scheinmen等[7]对700名正在服用异维A酸患者的研究发现有7人出现抑郁症状，1例有自杀念头，所有这些症状在停药后减轻而再次服药后又重新出现。对3例患者的研究发现异维A引起的抑郁症病情持久，而且抗抑郁治疗效果欠佳。最近Roche公司根据上市后安全性报告修改了黑框警告，把暴力和挑衅加到依曲替酯可能的精神反应。
5.8 视觉系统：最常见的是睑结膜炎、视物模糊、眼干和接触镜不耐受等[8]，严重者可发生角膜混浊、视水肿、白内障和视网膜功能异常等，部分患者暗适应能力下降、色弱，极少出现永久性夜盲。若出现严重的头痛、恶心、呕吐及视觉损害，应立刻停药并积极治疗。
5.9 生殖系统：本药为高度致畸物，对生殖系统的影响是本药最严重的不良反应。特征性的出生缺陷有中枢神经系统异常、外耳畸形、心血管异常、面部畸形、眼睛畸形、甲状腺异常和骨骼畸形，其他异常有早产、甲状旁腺素缺失和智力低下。维A酸类药物引起的胚胎毒性与药物种类有关，可能是影响了受精后4周时胚胎神经嵴细胞的正常发育。
在妊娠前或妊娠期服用本类药物，无论服药时间或剂量，都很有可能导致畸形儿。如果孕妇或育龄期男女长期服用此类药物，体内药物蓄积，T1/2达3~5个月甚至更长，影响、卵子和胚胎的生长发育，可能导致畸胎、死胎和先天畸形。因此育龄期患者应在服药或停药后2年内避免妊娠。育龄妇女在开始治疗前2周内必须进行血液或尿液妊娠试验。确认妊娠试验为阴性后，在下次正常月经周期的第二天或第三天开始用阿维A治疗。在每次重复服用本药时，不管间断时间多长必须在其后2年内坚持有效的、不间断的避孕措施。此外，本药可通过乳汁排泄，故哺乳期不得服用。口服维A酸类药物可能对的生成、形态学和活力以及下丘脑－垂体－性腺轴无影响[9]。有报道受孕期服用依曲替酯的7例男性患者均未出现维A酸类药物典型胚胎毒性引起的畸形。由于资料有限，目前尚无法得出本类药物对男性生殖毒性的确切结论。
5.10 对儿童发育的影响：由于儿童患者需要长期接受治疗，只有在所有可选择的治疗均已无效时方考虑使用阿维A酸。常规剂量约为0.5 mg/（kg・d），最大剂量1 mg/（kg・d），但每日总量不得超过35 mg。由于长期服药可能产生不良反应，维持剂量应尽可能小。治疗期间以及治疗结束后必须密切监测儿童生长发育指标和骨质发育情况。
5.11 其他：少见的不良反应有疲劳、厌食、食欲改变、恶心、腹痛等。实验室检查可见胆红素、尿酸、网织红细胞等短暂性轻度升高，也有高密度脂蛋白、白细胞计数及磷、钾等电解质减少，这些改变在继续治疗或停止用药后均可恢复。
参考文献：
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