发布时间：2023-06-05 15:19:59
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【关键词】 血清药理学；中药制剂；疗效
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.691 文章编号：1004-7484（2012）-08-2973-01
目前，临床使用的中药制剂多为复方制剂。而中药的复方制剂是由很多味中药组成，这些不同味的中药有的需经过炮制处理，在制剂过程中需要经过一系列的煎煮、提取、提纯等制备过程再给予患者进行服用，所以会产生十分复杂的化学变化，并且其有效成分有的是直接由药物本身的化学成分直接发挥出治疗作用，更多的有效成分则需要通过在体内经肝脏代谢的作用才能发挥出其药效作用，还有一些时候是需经第二信使起间接的药效作用[1，2]。因此，直接提取中药制剂中的化学成分进行体外药理实验往往无法准确并客观地反应药物在体内产生的实际效应[3]。而血清药理学实验恰恰解决了这一难题。其通过事先建立动物模型的基础上，给予动物服药，然后采集其的血清作为实验源，进行体外相关的药理学实验及观察。本文就血清药理学如何通过其实验方法在提高中药制剂的疗效方面进行讨论，现综述如下：
1 中药制剂的疗效与血清药理学关系
1.1 血清药理学与中药药理学的区别 血清药理学不同于普通的药理学，普通的药理学主要是研究根据药物本身的化学成分与机体间互相产生的作用及作用机制的一门学科。研究的前提是单纯的忽略药物化学成分的任何变化，总体观测对人体所起到的治疗作用。有学者提出应用血清药理学研究中药制剂的疗效很准确，更客观[3]。因为血清药理学能够客观的探究药物进入人体内产生的化学变化，还原药物进入体内的一系列反应（柯玮、朱建华在检测乌骨藤时比对总结其优势[1]）。血清药理学的试验方法是给实验动物服用研究的药物，选取不同的时间进行采血，通过血清检测得以更为细致的研究结果。血清药理学的发展扩展了中药药理研究新方法，实现了从细胞角度研究中药疗效的新途径。例如侯小萍，康永等人在研究中药的复方制剂时先利用药理学将每味中药的有效成分进行研究，在探究实际起作用成分时就选择了血清药理学，从而将中药的有效作用成分分离出来[3]。
1.2 血清药理学利于提高中药制剂疗效 中药制剂在我国的发展已有悠长的历史，但针对于中药疗效的药理研究却一直是半模糊的状态[1]。有资料对我国中药药理研究目的进行了总结：制备出精制的中药制剂、寻找中药中的有效部位或有效成分、降低药物毒副作用及提高临床疗效等作用为对象[4]。有学者提出，只有建立血清药理学实验方法，才能有效完成上述中药制剂研发目的[4]。主要体现在：可以通过体外的药理学实验，进一步对药物的有效成分及其疗效进行验证与评价，选取含有药物有效成分的血清或是有效药物的血清进行初步的实验筛选（程珠炉等在实验中采取的方法[5]）；可有助于快速寻找并鉴定出药物中的有效成分及其有效部位（程珠炉，洪浩等在研究中准确的鉴定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素[5]）；血清药理学实验能对比及筛选出合理的药物制剂工艺。
1.3 血清药理学实验方法对于研发鉴定抗肿瘤中药制剂疗效的应用 在研发中应用广泛的离体实验是公认的有效开发、研究抗肿瘤中药药物有效成分的作用机理的重要方法之一。但柯玮、朱建华在检测乌骨藤[1]时采用这种方法却发现其有很大的不足：难以发现各种配伍的中药的血清中的有效药物成分及其定量分析、检测。这也是我国针对抗肿瘤的复方中药制剂的开发研究中一直未有突破性进展的主要原因之一。程珠炉等在研究蛇床子的实验中发现[5]，采取血清药理学实验方法能有效地研发抗肿瘤的复方制剂。其研究层面广泛，主要有抑制肿瘤细胞的基因表达、促进肿瘤细胞的凋亡、诱导肿瘤细胞的分化、阻碍肿瘤细胞的增殖、阻断细胞周期的调节、干扰端粒酶活性的调控等[5]。
1.4 血清药理学实验方法对于协助神经药理学及反映其药效的应用 神经系统疾病的治疗药物的药理作用机制研究中需要有大量的体外模型，通过各种模型进行快速及高效地有效治疗疾病的药物筛选。蒙一纯等在研究茯神的药效时显示，合理运用血清药理学的实验方法，能在结合神经系统疾病的体外模型的基础上，进一步协助分析茯神治疗失眠、健忘、心虚悸惊的作用机理，进行中药药效的有效反映。
2 血清药理学实验方法与中药制剂的疗效评价的关系
血清药理学实验方法最为突出的作用是对于中药制剂的疗效评价。由于其特殊的实验方法学，能发挥其针对中药制剂成分有效性分析的独特优势。蒙一纯等[4]学者应用血清药理学实验研制滴囊制剂时发现根据方法学中的要求，能协助解决中药复方制剂中无法直接采用实验验证药效的难点，有机地将中医药研究通过此方法直接结合实验及分子生物学的技术，对中医药的现代化发展起积极的推动作用；程珠炉，洪浩等[3]在研究中准确的鉴定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素提出血清药理学实验能以原复方的粗提物作为参照物，同步进行分析对比含有药物成分的血清的药效作用机制和药动学作用机制，从中寻找并发现中药复方制剂中主要发挥药效的物质基础，为验证并总结出中药复方制剂的药理作用规律提供科学的依据及新思路[5]。
3 讨论
血清药理学是一门独特的科学，能有机结合与血清药化学、中药分析化学、中药药动学等学科的内容，特别是经常会与中药证治药动学、中药血清药动学、中药胃肠药动学等学科理论结合研究分析，血清药理学对于更快的找到提高中药制剂疗效的方法和途径是有重要意义的。以后血清药理学在针对中药复方制剂方面的研究上会起到越来越重要的作用。虽然目前对中药复方制剂的血清药理实验还是起步阶段，但我相信血清药理学的优势是显而易见的，通过更多、更细致的研究势必会使血清药理学在提高中药制剂的疗效方面起到更为重要的地位。血清药理实验法这种对于内含药物成分的血清进行血清药理学实验的方法因为能直接有效地对药物在体内环境发挥药效后产生相关的效应的真实过程作出集中的反应，具有科学及真实地理论支持，从细胞学的水平上进行中药药理作用机制的分析，也会逐渐具有重要的临床意义。
参考文献
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关键词：右美托咪定；围术期；镇痛；镇静
1药理学特性
1.1 DEX 是一种高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，为咪唑类衍生物。受体选择性α2∶α1=1620∶1，α2肾上腺受体主要分布在交感神经末梢和中枢神经系统的肾上腺神经元中，被刺激后可抑制去甲肾上腺素的释放，表现为血中儿茶酚胺浓度降低。
1.2 α2肾上腺受体有3种亚型（α2α，α2β，α2C）这些受体亚型分布广泛，并各自发挥其独特作用。目前认为α2α受体亚型介导了非选择性α2肾上腺素受体激动剂的镇静遗忘和镇痛作用及抗交感神经作用。α2C受体亚型介导了其激动剂的抗焦虑作用，α2β受体亚型与其激动剂结合后可产生短暂的血压升高反应[1]。DEX作为新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，临床具有镇痛和镇静、抗焦虑作用。
1.3作用部位在脊髓水平通过作用于脊髓突触前和突触后膜α2肾上腺素受体，抑制肾上腺素的释放，并使细胞超级化，抑制疼痛信号向脑的传导，增加脊髓神经元αch释放，NO合成、释放增多参与镇痛调节。于脊髓上水平作用于蓝斑核内的α2受体抑制交感活动，产生镇痛、抗交感、类似自然睡眠的镇静。DEX静脉注射后，半衰期约为6 min；终末清除半衰期约为2 h；在肝脏代谢，尿及粪便清除。
2围术期应用
2.1术前用药 研究表明：术前肌内注射DEX 1 ug/kg，镇静及抗焦虑效果与0.08 mg/kg咪唑安定相当。麻醉诱导前肌内注射2.5 ug/kg的DEX可以稳定围术期血流动力学，降低心肌缺血和心肌梗塞的发生 ，可以抑制气管插管时的血流动力学波动，减轻手术创伤所致的全身炎性反应，且术后无痛时间延长，可作为术前用药。
2.2在区域麻醉中的应用 硬膜外或蛛网膜下腔应用α2肾上腺素能受体激动剂：引起神经细胞膜超极化，能明显缩短运动神经阻滞的起效时间，并延长运动与感觉神经阻滞持续时间的作用。
2.3麻醉诱导和维持 目前DEX 用于全身麻醉的推荐剂量为负荷剂量不超过1ug/kg，在10 min内缓慢注射完毕，维持剂量为0.1～0.7 ug/kg/h。DEX 可减轻气管插管及拔管时的应激反应， 维持血流动力学的平稳。研究证明[2-3]，DEX可以减少吸入和静脉麻醉剂和阿片类药物的用量，可减少七氟烷的用量达17%，也可以降低静脉麻醉剂，包括硫喷妥钠、依托咪酯、丙泊酚等的用量。DEX使芬太尼的用量从68 μg/kg降至40 μg/kg，且明显降低心肌缺血的风险。作为全身麻醉辅助药，DEX可大大减少全身用量，减轻抗阿片类药物引起的肌肉强直和气管插管、拔管时的应激反应，减少全身麻醉恢复期的呼吸抑制、寒战、谵妄等不良反应。
2.4麻醉苏醒期和术后 DEX具有良好的镇静、 镇痛作用，明显减少吸入麻醉剂和静脉麻醉剂以及阿片类药物的用量，从而改善麻醉后的复苏。DEX可减轻全麻拔管期患者的心血管反应，同时降低躁动发生率且有术后早期镇痛的作用[4]。临床发现谵妄是老年患者常见的术后并发症之一。术后谵妄的老人脑葡萄糖代谢率明显降低，由于葡萄糖是脑细胞能量代谢的唯一来源，术中麻醉及物可导致脑葡萄糖代谢率明显降低，大脑局部神经元活力降低，从而导致谵妄的发生，DEX为α2受体激动剂，有镇静作用，可降低全身应激反应，因而阻止脑葡萄糖代谢率进一步降低，从而控制了术后谵妄的发生[5]。
2.5其他 镇静和镇痛是ICU患者综合治疗的基础， DEX 优于其他镇静药物在临床上应用于ICU机械通气患者的镇静，起效快、停药后恢复快。根据DEX在维持镇静期间可唤醒能力的特点，在重症患者中具有独特优越性，是目前理想的ICU镇静剂。
3结论
综上所述，DEX是新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、交感神经抑制等多种作用。DEX是可以保持术中及术后唤醒能力的镇静药物，有利于术中及术后进行神经学检查及治疗。围术期应用DEX 还能够减少麻醉剂的用量，降低应激反应、稳定血流动力学，降低围术期心肌缺血的发生，并能发挥抗心律失常作用，能够预防术后寒战、谵妄的发生、无呼吸抑制，副作用少，值得在临床上广泛使用。
参考文献：
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[关键词] 灵芝；化学成分；药理作用；临床应用；文献综述
[中图分类号] R285.5 [文献标识码]C[文章编号]1673-7211（2009）02（b）-153-02
灵芝属担子菌纲多孔菌科灵芝属的真菌，常用其子实体，是一种珍贵的药用真菌。历代医家都认为灵芝能治疗多种疾病，将其列为上品。最早的药学著作《专著神农本草经》谓：“久味苦平，主治胸中结，益心气，补中，增智慧，不忘，久服轻身不老。”李时珍《本草纲目》中也详尽记述道：赤芝，苦平无毒，主治胸中结、益心气、补中、增智慧、不忘；紫芝，甘温无毒，好颜色、治虚劳、治痔[1]。
现代药理和临床研究证明，灵芝具有多方面生理活性和药理作用。近年来，国内外学者提出近百篇研究报道。现就灵芝的化学成分、药理作用、临床应用作一简要综述。
1 灵芝的化学成分
灵芝所含化学成分复杂，目前已知含有糖类（还原糖和多聚糖）、多种氨基酸（天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸，谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸等）、蛋白质、多酞、甾类、三萜类、挥发油、香豆精苷、生物碱、树脂、油脂、多种酶类（酯酶、麦芽糖酶、漆酶、蔗糖酶、棉子糖酶、淀粉酶、凝乳酶、纤维素酶、半纤维素酶，单宁酶，尿酶、胰蛋白酶、酯酞酶等）。此外还含有钼、锌、镉、铅、钴、镍、锰、铁、磷、硼、镁、钙、铜、铬、钒、铍、镱、钇、钪、铈、锶、钡等二十四种微量元素[2]。
干的赤芝子实体含水份12%～13%，纤维素54%～56%，木质素13%～14%，灰分0～0.22%，粗脂肪1.9%～2.0%，总氮1.6%～2.1%，原糖4.5%～5.0%，多糖1.0%～1.2%，甾体0.14%～0.16%，总酚0.08%～0.12%。
2 灵芝的药理作用
2.1 对神经系统的作用
对中枢神经系统有镇静作用，实验证明灵芝制剂能减少小鼠的自主活动，加强利血平及氯丙嗪的中枢抑制作用。拮抗苯丙胺的中枢兴奋作用，延长戊巴比妥钠的睡眠时间，加强阈下剂量戊巴比妥钠的睡眠作用。能对抗电性惊厥[3]。
灵芝中的云芝糖肽（PSP）具有确切的镇痛作用，它不仅对急性皮肤痛和内脏痛有镇痛作用，而且对急性（甲醛溶液致炎等）和慢性（佐剂性关节炎）炎症性疼痛都有明显的镇痛作用，并呈现明显的量效关系。用药后2 h左右，镇痛作用消退，与度冷丁比较，PSP的镇痛强度较弱，持续时间较短[4]。
2.2 对心血管系统的作用[5，6]
2.2.1 强心作用对离体蟾蜍心脏，灵芝能显著增加心脏收缩幅度及减慢心率，对在体兔心脏也能加强收缩力。
2.2.2 对血压的影响灵芝热水浸出物对Wister及自发性高血压大鼠均有降压作用，口服3 h降压作用最明显。临床初试亦证明有降压及降血脂作用。
2.2.3 对冠状循环的影响预先静脉注射赤芝液（3 g/kg），对给正常清醒家兔静脉注射脑垂体后叶素引起的急性心肌缺血有一定的保护作用；能使心电图（VS导）高耸的T波显著降低。
2.2.4 对心电图的影响赤芝恒温渗滤液及乙醇提取液静脉注射仅使家兔心电图（Ⅱ导）R－R间期缩短。腹腔注射赤芝冷醇提取液26.4 g/kg仅使麻醉猫心电图P-P间期延长，而腹腔注射35.2 g/kg或静脉注射8.8 g/kg时除出现心率减慢外，可使P-P间期延长，T波倒置或双相，S-T段压低，静脉注射大剂量时可发生室性早搏或室性节律，提示中毒剂量赤芝可抑制房室传导，提高心室自律性。
2.2.5 抗血凝作用日本学者研究灵芝热水提取物对内毒素引起大鼠弥漫性血管内凝血的影响，结果表明灵芝能阻止内毒素引起的血小板减少和纤维蛋白原减少。灵芝能阻止用内毒素的高血脂大鼠肝静脉中的血栓形成[6]。在试管内证明灵芝能抑制血小板聚集及凝血酶的作用，而且能够提高人体老化的红细胞变形能力[7]。
2.3 对呼吸系统的作用
2.3.1 镇咳对小白鼠氨水引咳法的镇咳试验，灵芝有明显的镇咳作用，可使氨水刺激引咳的潜伏期延长，或使咳嗽次数明显减少。
2.3.2 平喘赤芝制剂对组织胺引起的离体气管平滑肌收缩有解痉作用，而且与给药浓度成正比[5，6]。
2.4 对内分泌和代谢的作用
北京医学院研究赤芝液对大剂量氢化可的松所致“耗竭”现象有影响，结果表明赤芝没有促皮质激素样作用[5]。河北新医大实验指出，赤芝水提液无雌激素或雄激素作用[8]。
实验表明，灵芝孢子粉醇提取物的水溶成分（Ganodezma tucidu spoze extract， Glse）注射受试小鼠，在无氧条件下，小鼠生存时间显著延长，并且有量效关系[9]。推测孢子粉能增强血液中红细胞和血红蛋白的含量，提高机体的带氧或合氧功能，并能降低机体耗氧量。
2.5 降血糖作用[10]
能减轻乙硫氨酸引起的脂肪肝，促进肝细胞再生，加强肝脏的解毒功能。
2.6 对机体免疫机能的影响[11，12]
2.6.1 提高机体非特异免疫能力赤芝及补气药党参、黄芪均能增强网状内皮系统的吞噬能力，且以赤芝的作用最强。赤芝与党参、黄芪组成的灵芝合剂作用更为显著。赤芝合剂还能增强网状内皮系统器官杀菌功能。
2.6.2 抑制过敏反应介质的释放灵芝发酵浓缩液能显著地抑制过敏反应介质的释放，且其作用强度与给药浓度成正比。
另据日本报道从灵芝中分得一种蛋白质LE-8具有免疫调节作用，可以抑制抗体产生。
2.7 抗炎抑菌作用
灵芝多糖能显著抑制巴油、烟雾和大肠埃希菌内的毒素所致的小鼠非特异性炎症；明显延长由亚硝酸钠所致低氧血症小鼠，氯化钡致心脏毒小鼠的生存时间；提高因肾上腺诱发急性肺水肿小鼠的生存率。其机制可能与之阻抑某些组织对白细胞的扣押作用相关，其特点与甾体抗炎药有相似之处[13]。有美国学者采用醋酸扭体法，证实灵芝的二氧甲烷提取物呈现明显的镇痛作用，抑制率为35.6%。
赤芝水提取液在试管中的浓度为0.125～0.500 g/ml时对肺炎球菌、甲型链球菌、白色葡萄球菌及流感杆菌，均有一定的抑制作用。赤芝的乙醇抽提物在试管内对大肠埃希菌、变形杆菌、痢疾杆菌及铜绿假单胞菌有一定的抑制作用[14]。
2.8 抗肿瘤作用
灵芝子实体的热水提取物中分离得多种水溶性多糖，其中的酸性β葡聚糖（FA）有明显的抑瘤作用。
2.9 毒性试验
赤芝恒温渗滤液给小白鼠一次腹腔注射的半数致死量为（38.30±1.04） g/kg体重。赤芝热醉提取液给小鼠一次腹腔注射的致死量为6.75 g/kg体重，最小致死量为5.00 g/kg体重。动物的急性及亚急性试验均表明，灵芝的毒性极低[15]。
3 灵芝的临床应用
3.1 治疗神经衰弱
许多临床报道均指出灵芝试剂对失眠及神经衰弱有较好的疗效。一般用药后10～15 d即出现明显的疗效，表现为睡眠改善，食欲、体重增加，心悸、头痛、头昏减轻或消失，精神振奋、记忆力增强，体力也增强。
3.2 治疗慢性支气管炎[16，17]
灵芝的各种制剂对治疗慢性支气管炎有较好疗效。对此病的咳、痰、喘三种症状均有一定疗效，对喘的疗效尤为显著。
灵芝制剂的疗效发生较缓慢，多在用药1～2周方生效，远期疗效也较好。
3.3 治疗白细胞减少症[14]
灵芝制剂对各种原因所致的白细胞减少症有较好的疗效。另外，灵芝制剂能增加红细胞、网织红细胞、白细胞、血色素和血小板。
3.4 治疗冠心病[18]
灵芝制剂对冠心病心绞痛及高血脂症均有一定疗效，能不同程度的降低血清胆固醇、三酰甘油和β脂蛋白。
3.5 治疗肝炎[19]
灵芝制剂可用于各种病毒性肝炎的治疗，总有效率为73.07%～97.00%，显效率为44.00%～76.40%。一般来说，对急性肝炎的效果较慢性肝炎或迁延性肝炎为好。
3.6 治疗心律失常[14]
采用灵芝注射液观察各种心律失常均有一定疗效。从心电图心律失常的类别来看，对房性及室性前期收缩尤其对阵发性心律失常，用药后数分钟即可奏效，对病程较长的病例，常在用药3～5 d出现疗效。
3.7 其他
对进行性肌营养不良和萎缩性强直等疾病，以及潜在型和慢性克山病、高血压、脑发育不全、视网膜色素变性等都有一定疗效。
4 展望
灵芝的研究虽然取得了一些可喜的成果，但由于其有效成分未能更多的分离出来，因此必须加强灵芝的植物化学研究，尽快分离出灵芝的有效成分，这将有助于进一步深入研究灵芝的药理作用，特别是研究灵芝的体内代谢和分子药理学效应。此外还应加强灵芝的临床药理学研究，使之更好地为人类健康服务。
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关键词：政府监管；研究人员；药物临床试验机构；申办方
中图分类号：F2
文献标识码：A
文章编号：1672-3198（2012）08-0037-02
近年来，随着越来越多的药物临床试验违规行为不断被外界以及监管部门发现，规范药物临床试验行为已成为药监部门的重要议题。规范药物临床试验行为，关键在于找出影响药物临床试验规范性的主要因素，从而有针对性地制定相应的对策。目前，国内外学者对药物临床试验规范性影响因素已做了不少研究，为了便于更多学者进行更加深入、更加广泛的研究，有必要对现有研究进行综述。依据现有文献，本文从药物临床试验参与主体的角度将其归纳为政府监管因素、研究人员自身因素、临床试验机构因素和申办方因素等几个方面。
1 政府监管因素
1.1 药物临床试验法规体系
法律规范是人们社会经济活动的基础，也是政府行政执法的基础，完善法律法规体系对于规范人们的行为有重要的作用。早在1991年Allen就指出制定完善的药物临床试验法律法规，对于规范研究人员行为、保护受试者权益、保障临床试验数据真实准确有着其他途径无法替代的作用。目前，我国临床试验法规建设时间尚短，诸多不完善之处对药物临床试验研究人员的行为造成了一定的影响。例如，缺乏对受试者知情同意权和研究者的说明义务的详细规定，缺乏对研究人员法律责任的明确规定，导致实践中可操作性不强，研究人员在试验中淡化、忽视受试者的知情权益，甚至违规操作临床试验。
1.2 临床试验技术指导原则
在药物临床试验中，作为药物临床试验法律法规重要补充的药物临床试验指导原则，是无数医药研究经验的科学总结，在规范药物临床试验相关参与主体的行为方面具有重要指导作用。邵颖（2008）通过对比国内外的现状发现，目前发达国家药监部门均制定了种类繁多、内容系统的药物临床试验指导原则。这些指导原则全面阐述了药物临床试验的客观规律，国外药物临床试验参与主体均会主动参照执行这些指导原则，从而保障药物临床试验的科学性、规范性和临床试验结果的可信性。相比于外国，我国这方面的工作刚刚起步，指导原则偏少，尚不能很好地引导药物临床试验中各参与主体的行为。
1.3 临床试验行政监管能力
药监部门行政监管能力也是影响药物临床试验规范性的重要因素，监管能力的强弱受多方面因素的影响，包括行政执法人员的数量、知识结构、能力、执法资金支持力度、行政执法手段等。孙轶康和阮秀芳（2010）指出，目前我国临床试验检查人员很少，而具有丰富临床试验监管经验的检查人员更是少之又少，然而我国每年开展的临床试验数以千计，检查工作量大，又缺乏信息技术的支持，无法在检查之前对被检查机构作全面分析把握检点，从而导致现场检查效率不高、针对性不强。此外，在监管模式上，我国主要采取药物临床试验机构资格认定检查和药物临床试验的注册核查两种方式，但这两种方式检查内容较为相似，对日常监督管理也缺乏具体的要求和操作标准，政府的监管能力还不够强，难以保障药物临床试验研究人员完全按照政府的法规要求开展试验。
2 药物临床试验研究人员自身因素
2.1 研究人员职业道德
目前，学术界已有不少文章对医学临床研究人员的职业道德进行了研究。李文（1990）的研究中指出，临床科研职业道德是临床医学研究人员的最基本准则，具备良好的医学科研道德是高质量完成医学临床研究的前提。Shumaker & Dugan等人（2000）通过调查发现，一些药物临床试验研究人员价值取向发生扭曲，在试验的过程中不尊重受试者，忽视临床试验的社会效益，在临床试验的科学性、社会性与受试者权益冲突的选择中往往优先选择前者，由此带来临床试验操作过程中一系列的不规范行为。而一些缺乏基本职业道德的医学科研人员，往往名利思想严重，将科研工作与医疗工作割裂开来，或对立起来，为获取某些资料、数据，不顾患者及临床试验受试者的安危，在他们身上进行不合理的科研工作，甚至弄虚作假。
2.2 研究人员临床试验能力
药物临床试验研究人员的试验能力也是影响药物临床试验规范性的重要因素之一，它主要体现在研究人员是否具有扎实的医药专业知识、临床试验法规知识和临床试验实施经验等方面。田少雷（2004）和蒋涛（2007）认为，药物临床试验研究人员只有掌握了与临床试验项目有关的医药专业知识，才能设计出较为完善的临床试验方案，在临床试验假设、设盲、受试者招募标准设置、剂量选择以及终点指标选择上做出正确的决策。其次是研究人员对临床试验法规知识的掌握程度，有些研究人员对GCP知识缺乏了解，不懂法规要求，在临床试验随意变更临床试验方案，忽视临床试验中的不良事件，提前破盲。而Koji Oba（2006）的一项社会调查也显示出临床试验过往经验直接影响研究人员的实际操作能力，以前参与过临床试验的研究人员操作规范性要强于未曾参与过任何项目的研究人员，并且参与临床试验的次数越多，其试验技能越强，操作越规范。
3 临床试验机构对研究人员的影响
3.1 研究人员的选择与培训
药物临床试验机构作为临床试验项目的承办方，选择合适的研究人员并对其进行相应的培训对规范药物临床试验有着重要的作用。许卫华和梁伟雄（2009）等人的研究认为，药物临床试验程序十分繁琐，研究人员在试验的过程中要填很多表格，并且要不时的与受试者沟通，这些都致使研究人员的任务加重，从而导致研究人员不严格按照临床试验方案开展，降低临床试验质量，因此，他们认为选择有充足时间和精力的研究人员，能够大大降低药物临床试验违规行为的发生。另一方面，汪朝晖（2009）等人认为，如果选取的研究人员医学基础知识和GCP知识的掌握欠缺，或者缺少临床试验经验，在实施试验过程中对遇到的问题考虑欠周，必然也会影响到试验试验的质量，因此需加强对他们的培训。
3.2 临床试验标准操作规程
闻素琴（2009）等人论述了药物临床试验标准操作规程（SOP）对规范临床试验的重要性。实践性强的SOP有助于严格控制影响试验结果的主、客观因素，避免研究人员操作上的随意性，减少偶然误差，保证数据和结果的准确性和可靠性；而缺乏SOP指导的临床试验，则容易引发诸多的问题，如试验设计粗糙，技术人员不按临床试验方案操作，不能保证如实记录、报告，管理人员不能严格评审数据资料等等。
3.3 机构质量控制体系
药物临床试验机构质量控制体系在规范临床试验行为方面有很大影响。众多的研究都表明，临床试验机构实行项目负责人、专业负责人和机构办公室的三级质量控制，通过明确各级质量控制人员的资质要求和工作内容，能够对研究人员的临床试验行为形成有效的约束力。
4 申办方对研究人员的影响
4.1 临床试验监查
申办方作为临床试验的发起单位，临床试验结果直接关系到其产品能否成功上市，因此，申办方通常会对研究者所进行的药物临床试验进行各方面的监查，以保证试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。在临床试验过程中，具备适当医学、药学及药品法规方面知识的监查员，在经过适当培训后，他们能够更加有效地发现研究人员临床试验中的不规范行为，从而督促研究人员进行改正，提高临床试验质量。
4.2 临床试验利益冲突
随着市场经济的发展，商品经济已经对临床研究人员产生了巨大的影响，研究人员在个人利益与社会利益面前往往难以做出正确的决定。Rochon（2010）研究发现，在药物临床试验过程中普遍性地存在着利益冲突，即研究人员出于对个人经济收入的考虑，会做出有利益实现自身利益而忽视社会效益的判断倾向。这是因为研究人员负责的临床试验项目经费主要由申办方（主要指制药企业）承担，他们在临床试验过程中给予研究人员各种直接或间接的费用，并且给予的金额随着临床试验结果的好坏有较大的浮动。正是这种利益的驱使，致使研究人员通过各种违规途径获得个人利益的最大化，如修改临床试验方案、篡改临床试验数据等。
5 结论与研究展望
众多学者已对药物临床试验规范性影响因素进行了研究，并取得了大量成果。纵观这些研究，大多是从较为宏观的角度进行研究，后续的研究可以从药物临床试验研究人员的微观角度展开。在整个药物临床试验过程中，研究人员作用最为核心，他们参与了整个临床试验的实施过程，包括从最初的临床试验设计、受试者招募、试验实施到最后的临床试验报告撰写等环节，临床研究人员行为规范与否，直接影响整个临床试验的质量。因此，学者可以通过研究各种因素对研究人员行为的影响对此主题进行更加深入的研究。
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【关键词】中药复方制剂 研发 程序
前言：中药是中华民族医药瑰宝，有数千年临床经验，在人类健康和疾病治疗中具有重要作用，其研究和应用目前在国际上处于领先地位。中药作为绿色药物，与西药相比，因副作用较少；再加上国家对中药发展的重视和国际上日益增加的对植物药的需求，中药的应用已越来越引起人们重视。目前市场上对中药的需求日益增多，市场对新药开发的要求也越来越高[1-2]。兹根据2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》等政策法规对中药复方制剂研发程序做一简介。
1 中药复方制剂研发有6个程序
1.1.中药复方制剂新药的选题
中药复方制剂研发目的是创制新药、促进中药学科发展，增进人类健康。选题时必须坚持科学性、创新性、可行性、效益性的指导原则[3-4]。中药复方制剂新药的选题主要来源于传统古方、民间验方（包括祖传秘方）、名医验方、医院制剂协定、法定处方等，皆以确凿的临床治疗效果为选择准则。对药物治疗效果的确定，可以说是整个新药开发工作的基础、也是意义最重大的工作，药物治疗效果的优良与否标志着新药选题起点的高低[5]。
药物有效性、安全性提高了，中药复方制剂新药研发的水平也就提高了。但是有效性、安全性的提高是一个多因素影响的结果，与具体药物的组成有关，也与药物剂型有关。剂型的选择直接影响到药物生物利用度的高低，影响到体内血药浓度的水平，与药物疗效息息相关，中药复方制剂新药的研发一定要跟上剂型发展的步伐，通过最佳剂型的应用来提高药物有效性、安全性。如在中药治疗肝病的研究中，有研究者对靶向制剂脂质体包埋物进行了研究，结果表明有效性、安全性优于普通剂型。此阶段需完成综述资料：1#∼4#资料项目。注意：其中4#资料项目申请新药临床试验时，需要结合药学研究、药理毒理研究来完成该资料项目的整理总结；完成临床试验后申请新药生产时，需要结合药学研究、药理毒理研究及临床研究结果来完成4#资料项目的整理总结 [6-8]。
1.2.进行制备工艺、质量标准等药学研究
设计合理的先进的制剂工艺关系到有效成分的提取、利用、制剂的有效性、安全性、稳定性、适用性和经济效益。制剂工艺的研究应当以成分分析为基础，整体药物效应为导向，尽可能应用新工艺、新技术、新辅料、新设备，对制剂研究全过程进行跟踪监控，优选最佳工艺、研究新制剂、发展新剂型[2-4]。同时要进行产品质量标准的研究。并结合制备工艺、质量标准等药学研究结果完成药学研究资料：7#～8#资料项目、12#～18#资料项目的整理总结。如产品配方中含有法定标准外的中药材、天然药物的还必须提供下列药学研究资料：9#～11#资料项目的整理总结[6-7]。
1.3.完成药理、毒理学研究
在进行并完成制备工艺研究、质量标准研究等药学研究后，即可进入药理毒理学研究程序；需要注意的是这一部分的所有工作都必须使用药学研究期间所取得的同一批号的中试产品来进行。在这一阶段，各项工作可以同时展开。并需要根据药理毒理学研究结果完成：19#资料项目、20#资料项目、21#资料项目、22#资料项目、23#资料项目的整理总结。需要指出4种申报项目情况需要提供：24#资料项目、25#资料项目、26#资料项目、27#资料项目的整理总结。此4种具体情况请参照2007年10月1日起施行的《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》（即国家食品药品监督管理局局令第28号附件1）的申报资料项目说明（7）～（10）的指导原则进行相关研究和资料项目的整理总结 [6-7，10]。 转贴于
1.4.申请临床研究前的资料准备
申请新药临床试验，一般应报送：1#～4#资料项目、7#～8#资料项目、12#～23#资料项目、29#～31#资料项目；其中9#～11#资料项目、24#～27#资料项目根据法规要求的具体情况确定是做出情况说明还是整理资料申报。28#资料项目，动物药代动力学试验资料及文献资料，根据法规要求可以免报。
在完成以上程序1.1.～1.3.研究工作的同时完成临床试验资料的准备，即完成29#～31#资料项目的总结整理。待完成相关资料项目后，即可向所在省级食品药品监督管理局药品注册司提出申请，通过省级初评后报送国家食品药品监督管理局申请临床研究[6-7，10-11]。
1.5.完成II、III期临床研究
通过评审获得临床研究批文后，即可在有资质的临床研究基地进行多中心，试验组不少于100例的II期临床研究，药物对目标适应症患者的治疗作用初步评价和安全性研究，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲对照临床试验。完成I I期临床试验后需再申请进行扩大的多中心随机盲法对照的III期临床研究。试验组不少于300例，主要通过扩大临床试验、特殊临床试验、补充临床试验、补充临床试验、不良反应观察，评价利益与风险关系，为药物注册申请的审查提供充分的依据[6-10]。
1.6.申请新药证书及药品注册批件
完成I I、I I I期临床试验后申请新药生产，一般应报送：1#～8#资料项目、12#～23#资料项目、29#～33#资料项目以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据。其中9#～11#资料项目、24#～27#资料项目根据法规要求的具体情况确定是做出情况说明还是整理资料申报。28#资料项目，动物药代动力学试验资料及文献资料，根据法规要求可以免报。需增报：5#～6#资料项目、32#～33#资料项目。通过评审后，研究单位获得新药证书，生产单位获得药品注册批件。至此，中药复方制剂新药研发工作基本结束。但为加强安全性评价，保障人体用药安全法规还要求生产企业自主开展开放的I V期临床研究，试验组不低于2000例，以进一步考察在广泛使用下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等[6-7，11]。
以上是中药复方制剂研发工作的一般程序，由于中药复方制剂来源和配方的多样性，再加上作为中药发展战略目标的中药现代化的快速推进，每一个新药具体研究过程是不完全相同的，本文所提出的程序仅供参考，具体研究时应及时与药品监督管理部门沟通，根据不同的情况合理安排进程[12-15]。
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关键词：胃癌；恶心；呕吐；化疗；盐酸格拉司琼；护理干预
【中图分类号】R473.73【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)02-0127-01
化疗是肿瘤患者最常用的一种治疗方法，由于化疗所导致的恶心和呕吐反应时严重影响患者用药依从性和患者治疗效果的一种因素。临床统计发现，有75%的患者会出现急性的恶心和呕吐，而有90%的患者会发生迟发性的恶心和呕吐[1]。对胃癌患者来说，反复的持续的恶心呕吐，不但会导致患者严重的心理不良反应，还会产生对化疗的恐惧心理，甚至会影响胃癌患者的治疗效果，降低其生活治疗，部分患者还会因此被迫停止用药。从80世纪开始，临床就开始使用多种高选择性的5-HT3受体拮抗剂对患者化疗期间的恶心、呕吐进行预防，代表药物即为盐酸格拉司琼[2]。本文从盐酸格拉司琼的药理作用和止吐效果出发，综述了盐酸格拉司琼治疗胃癌化疗期间呕吐的临床护理干预措施。
1盐酸格拉司琼的临床应用
目前认为，肿瘤化疗诱发的恶心呕吐感与肠道嗜铬细胞不断释放5-羟色胺（5-HT）有关。而由于5-HT对5-HT3的受体刺激，会兴奋患者的呕吐中枢引起患者的恶心呕吐。
盐酸格拉司琼是临床常用的5-HT3受体拮抗剂，其能够有效控制小肠及化学受体发动中心受体由于刺激导致的呕吐情况。
章杰兵[3]等实用盐酸格拉司琼对恶性肿瘤（肺癌、胃癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、恶性淋巴瘤）患者化疗后给予应用。每日给予盐酸格拉司琼注射液1支，融入到生理盐水30~50ml中进行稀释，在化疗前30min给予静脉推注。观察患者的恶心、呕吐和药物不良反应。实验组患者106例中，呕吐完全控制为64.7%，有效86.8%、不良反应仅出现4例。其结果证实，盐酸格拉司琼治疗肿瘤患者化疗期间恶心呕吐具有较好的效果。
2盐酸格拉司琼治疗胃癌患者化疗期间呕吐的护理干预
支梅芬[4]等对66例胃癌患者化疗期间的护理服务进行了调查，包括患者的恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹痛和口腔溃疡等，其发现，66例患者中，有60例患者出现了恶心，45例患者有呕吐情况，而食欲下降者55例，其认为，在胃癌患者化疗期间以食欲下降、恶心、呕吐最为常见。其认为，针对此类患者，主要的护理工作包括心理护理与健康教育、饮食调节、消化道反应的护理等。
2.1心理护理:胃癌患者对疾病的预后往往比较悲观，经过手术治疗后，对术后化疗有不同程度的心理障碍，常表现为恐惧、紧张、焦虑等不良情绪。护理人员首先应建立起良好的护患关系，给患者以真诚的安慰和鼓励，向患者强调术后化疗的有效性和必要性，可介绍化疗成功的案例，消除患者的思想顾虑，帮助患者树立起战胜疾病的信心，以积极的心态配合治疗。向患者讲解胃癌的相关知识和治疗方案，使患者了解化疗过程中可能出现的不良反应，将化疗前、化疗时和化疗后相关注意事项解释清楚，认真回答患者提出的问题，鼓励其勇敢地迎接化疗的挑战。
2.2呕吐护理:恶心呕吐是化疗常见的消化道不良反应，如症状轻微，无需给予药物处理，一般化疗疗程结束后可自行恢复；如症状较严重，可常规给予镇吐药物口服或注射给药。对呕吐症状较轻的患者可给予胃复安肌内注射；症状较严重的患者可在化疗用药前给予盐酸格拉斯琼等；化疗后几日内出现的延迟性恶心呕吐，可联合使用胃复安与盐酸格拉司琼对症治疗[5]。此外，改变化疗给药时间、化疗时联合应用镇吐药物均可有效地控制化疗所致的恶心、呕吐等不良反应。指导患者在恶心感强烈时放松情绪、进行深呼吸、进行吞咽动作等。嘱患者呕吐后漱口，以保持口腔清洁。告知患者呕吐后仍应坚持进食，以中和胃酸、减轻对胃黏膜的刺激，并促进胃肠蠕动。
2.3饮食护理:由于疾病本身的影响和化疗产生的消化道反应，患者往往食欲下降。治疗过程中指导患者少食多餐，多进食易消化、清淡、营养丰富、维生素和膳食纤维含量高的食物；多吃新鲜蔬菜、水果、杂粮等；鼓励患者多饮水以利于排毒；忌食辛辣、甜食、油炸和易产气食物。烹调时注意色香味俱全，口感清爽，多方面刺激食欲，力求使患者多进食，以良好的身体状态进行化疗。
2.4药物护理:护士在临床护理工作中，要注意协助医生为患者合理使用药物。用药前注意对患者的恶心呕吐情况进行评估[6]。向患者讲解盐酸格拉司琼治疗的应用方法，药物使用的效果，药理作用，患者用药期间的会出现的不良反应。护士在给药前，要做好三查七对，并注意观察患者的治疗效果。
2.5其他: 除了以上临床护理工作，众多护理人员还积极总结了临床护理干预措施，探讨了不用护理服务。有学者根据胃癌患者手术后不同周期的化疗呕吐反应，给予不同的护理服务，其将胃癌术后分为3个疗程以下组和3个疗程以上组，给予不同的护理服务，尤其强调了预防性使用止吐药物的有效性[7]。
3小结
胃癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。而主要的治疗方法包括手术和化疗。尤其对于不能进行手术的中晚期胃癌患者，化疗时期主要的治疗方法。而化疗引起的恶心呕吐是临床严重的不良反应，可使用盐酸格拉司琼治疗。有效的临床护理干预，是帮助患者更好地减轻消化道反应、提高其生活质量的关键，其需要护士不断积累临床经验，总结护理内容，以给予患者更好的护理服务。
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【关键词】 病证结合模型；模型制备；评价方法
Abstract：This article summarized the study progress in two main aspects of establishment and evaluation methods of integration of disease and syndrome animal models，elaborated the significance of the research of integration of disease and syndrome animal models; the selection of Chinese medicine syndromes，the dieases，the animals for making models，and the facts for making models.Manifest the methods and standards for evaluating the models.Meanwhile point out the problems and give some ideas on the direction of research in the future.
Key words：integration of disease and syndrome model; establishment method; evaluation criterion
“病证结合” 动物模型既有西医疾病的特点，又有中医证候的特征，它将有助于中药药理学研究和中药药效的评价，有利于更全面、客观地认识中药的科学内涵，对于探讨疾病病理生理变化与中医证候特征之间的关系，更是显示出较大的优势。近年来，围绕证候本质，从临床研究到动物实验，从寻求单一的“证”的特异性指标到病证结合研究某一病证的客观指标，积累了丰富的研究资料，但同时也存在许多问题。现将病证结合模型的研究进展综述如下。
1 病证结合模型的制备
1.1 病证种类的选择
选择研究的疾病与证候应具有密切的关联性，也应具有发展阶段的同步性，易于找出两者在临床上的结合点，比如发现冠心病与血瘀证的密切联系，肾虚与骨关节疾病联系密切等。“病”与“证”是不同医学体系中的两个概念，是分别从不同角度对疾病的认识，“辨证”是中医的优势，“辨病”是西医的特长。病证结合动物模型就是在制作动物模型时，同时考虑病、证制作出的动物模型，如冠心病血瘀证动物模型［2］、高血压病肾阴虚证动物模型［3］、溃疡病脾虚证动物模型［4］等。
1.2 造模用动物的选择
病证结合动物模型所用的造模动物既要满足对造模药物敏感、模型特征出现迅速、持续和稳定的要求，又要满足易于造成所要研究的疾病和相应证候特征的要求［5］。
不同品系、不同性别的实验动物对造模因素的耐受程度和敏感度不同，所以同等强度的造模因素作用于不同种系、不同生长阶段的动物上所表现出来的造模效果也是不相同的。另外，人和实验动物宏观和微观的疾病变化规律也不完全一致。要找与人体组织器官相似的动物来复制模型，或者是某个系统，甚至是某个器官相似的动物用作造模动物。最好是找宏观、微观变化规律都相似的动物。例如弗氏完全佐剂和II型胶原诱导的类风湿性关节炎模型，根据动物易感程度的不同，前者造模常用Wistar大鼠，后者用DBA —/1、N FR/N、B 10.G近交系小鼠［6］。又如许文玉等制作冠心病血瘀证动物模型，选用中华小型猪作为模型动物，因实验小型猪的心脏解剖结构及侧枝循环与人类相似；被毛稀少，皮肤组织结构和人最相似，便于观察皮肤变化；还可按中医辨证施治要求作舌诊观察，用相机记录病程中舌象的变化；多次反复大量采取血液和其他体液，便于动态观察血液流变学和其他生化指标［7］。
1.3 造模因素的选择
目前病证结合模型的造模多采用西医病理造模因素叠加中医证候造模因素的方法。另外也有使用单一物理或化学因素造成病证结合模型的方法。
1.3.1 证候造模因素疾病造模因素相叠加
根据中医病因病机理论，使用物理因素制造中医证候模型，叠加药物因素制造西医病理模型：如梁俊清等［8］以Wistar大鼠为实验动物，采用高同型半胱氨酸血症诱发血管内皮功能障碍为基础病理模型，叠加“基础进食和强迫负重游泳”诱发气虚证候，制作络气虚滞型血管内皮功能障碍动物模型。又如徐珊等［9］采用CCl4注射法复制肝硬化疾病模型叠加大黄灌胃法、游泳疲劳法制备肝纤维化肝脾虚病证结合模型。
陈天娥等［10］研究制作“大鼠脾气虚胃溃疡证病结合模型”，麻醉动物，暴露胃窦部，将0.02mL 50 %冰醋酸注入黏膜下层，然后逐层缝合切口，手术后采用的耗气破气加饮食失节法连续14d，造成脾气虚模型。李冀等［11］用大黄法、饮食失节法叠加乙酸涂抹法复制脾虚胃溃疡大鼠病证结合模型。西医病理因素或化学药物叠加制作病证结合模型：如韩清民等［12］使用SD雌性大鼠双侧卵集切除去势结合单侧膝前后交叉韧带、内侧副韧带切断的方法复制肾虚型骨性关节炎模型。梁爱华等［13］用细菌内毒素与角叉菜胶两种因素叠加，制作血瘀证和血栓形成病证结合动物模型。西医病理因素造或化学药物中医证候模型，叠加药物或病理因素造西医疾病模型：如徐世杰等［14］用切除小鼠卵巢叠加Ⅱ型胶原皮下注射以诱导关节炎的的方法制备小鼠肾阳虚型免疫性关节炎病证结合模型［15］。
1.3.2 单一因素制作病证结合模型
单一病理因素制备病证结合模型，即使用单一病理因素作为病证结合模型疾病与证候共同的造模因素。如刘蕾等［16］采用对中华小型猪施行冠脉Ameroid环缩术的方法，制作心肌缺血血瘀证小型猪模型。
单一药物因素制备病证结合模型，即使用单一病理因素作为病证结合模型疾病与证候共同的造模因素。如杨宇飞等［17］以腹腔注射促红细胞生成素腹腔注射的方法造成继发性红细胞增多症动物模型，该模型既符合继发性红细胞增多症疾病模型，又符合中医血瘀证模型，为病证结合模型。又如裴妙荣等［18］采用Wistarda大鼠每日0.1 % 丙基硫氧嘧啶（PTU） 灌胃（用生理盐水配成0.1 %的溶液），给药剂量 1mL/ 100g的方法，制备大鼠肾阳虚型甲状腺功能减退症病证结合模型。这种使用单一造模手段制作病证结合模型的造模方法，文献报道并不多见，但是由于其造模因素单一，可控性相对较强，其针对一些特殊的病证，如心肌缺血血瘀证，不失为一种有效可行的方法［19］。
2 病证结合模型的评价
2.1 从中医证候的角度考虑
首先，在人的证候诊断标准基础上，注重挖掘动物身上的具有诊断意义的信息特征，对模型进行恰当的辨证诊断。需要注意的是，这里有一个生物意义上相同指标的转换问题，即人与动物四诊的转换问题，需要进一步探讨。其次，将临床研究和基础研究中能够较客观地反映证候特征的微观指标，也移植到动物模型评价上［20］。以及借鉴四诊的客观化研究成果。如利用心电图反映动物的心脏情况［21］；根据动物的脱毛、抓取激惹、拱背蜷缩等程度不同进行半定量评分［22］。此外，可采用中药反佐证明的方法，对模型进行评价。如模型动物服用四君子汤后症状、体征和实验检测指标明显好转，并恢复正常，提示此模型为脾虚证［23］。
2.2 从病理生化角度考虑
疾病总会在机体代谢、机能及形态等方面表现出异常改变，疾病在发生发展过程中必然出现一些脏器组织的病变或血液组织液中某些特异性物质的变化。通过疾病发病机制的研究，可以掌握与疾病相关性大的一些生理生化成分。通过检测这些成分的变化，可以对疾病模型的造模进行评价。例如用于类风湿性关节炎研究的佐剂型关节炎大鼠模型，其特异性指标变化为：踝关节肿胀、炎细胞浸润、血管翳形成、软骨组织的破坏和骨侵蚀、血清中细胞坏死因子α和白介素Ιβ的含量显著增高等［24］。
2.3 从反映病证关联性的角度考虑
如代谢组学的方法，具备反映和解决证候问题的“组”、“群”、“谱”集成的分析功能，侧重于寻找相关特定组分的共性加以分析、判断。它能够通过检测不同时间的尿液或血液，对这些由疾病引起的代谢产物进行分析，有助于了解病变过程及机体内物质的代谢途径和代谢状况，还有助于疾病的生物标记物的发现，可以提高诊断的科学化、定量化，避免了人为因素的干扰，为证候和疾病标准化的研究提供了一种可行的方法［25］。如王米渠等［26］用基因芯片的方法研究中医寒证患者，发现寒证的基因表达谱有显著差异，在59条差异表达基因中，绝大多数与代谢（能量代谢、蛋白质代谢等） 有关，说明寒证患者的代谢网络有别于常人。
3 展望
3.1 加强疾病的本质和中医证候物质基础的研究
要制作出比较理想的病证结合模型并形成比较合理的评价标准，我们应该关注于疾病和中医证候的物质基础研究。随着疾病发病机制研究以及中医证候研究的不断深入，我们掌握了越来越多的信息，这对我们进一步改进病证模型造模方法是很有帮助的。例如，研究表明血清Sa 抗体对类风湿性关节炎诊断的特异性为95.8 %，其有可能作为类风湿性关节炎动物模型的一个特异性指标用于模型评价［27］。又如，通过对中医证候本质的深入研究，观察到肝阳上亢证与植物神经功能及前列腺素代谢间的联系；血瘀证与血小板结构、功能、代谢间的联系；肝气郁结证与神经内分泌紊乱的联系［28］。沈自尹［29］从脏腑辨证思路着手，对“证”的研究通过“形见于外”探求“藏居于内”的本质，设立统一辨证标准，选择符合“形见于外”肾阳虚证而无其它证夹杂的典型患者，结果发现肾阳虚患者普遍有尿17羟皮质类固醇含量低下的现象。严惠芳等［30］选择临床慢性肾小球肾炎肾阴虚证和肾阳虚证患者为研究对象，检测其血清白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的浓度。结果：三组间血清白细胞介素6、肿瘤坏死因子α浓度差异呈现为肾阴虚组> 肾阳虚组> 正常健康组，表明慢性肾炎均存在着不同程度的免疫功能紊乱。王立新［31］等人发现，肾阳虚模型动物的代谢网络明显偏离正常，而用温阳中药干预后，模型动物的代谢谱回归至正常范围，呈现网络修复的结果。这都为病证结合模型评价标准的制定和完善提供了依据和研究方向。
3.2 寻找中医证候与疾病病理状态关联性大的检测指标目前多数病证结合模型的造模及评价方法将证候和疾病人为分开，两套方法、两种标准整合在同一动物上。虽然这种评价方法现在是最常用的，也是有一定根据和理论支撑的，但是这种方法常常是证候指标和病理指标的简单相加，将病证结合模型中证候和疾病的关联性忽视了。应该重视病证的内在联系，充分利用各种研究手段，寻找中医证候与疾病病理状态关联性大的指标。在研究肾虚证与一些免疫系统疾病如类风湿性关节炎关系的过程中，有学者发现OPN（骨桥蛋白）是抗体诱导的关节炎发展过程中的关键分子之一，它参与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的发病机制，在骨质代谢及免疫系统中起双重作用，是沟通骨代谢和免疫之间的桥梁［32］。肾脏为表达 OPN 的主要器官之一［33］。肾虚证可以影响OPN的表达，这也可能是肾虚证可以加重免疫疾病症状的原因，是病证内在联系的关键点［34］。孙然［35］等发现SLE中医辨证分型与抗核抗体谱等免疫指标之间的内在联系。4种证型间ANA滴度按均值大小依次为风湿热痹证>瘀热痹阻症>阴虚内热证>脾肾阳虚证。抗dsDNA抗体异常按阳性率大小依次为风湿热痹>瘀热痹阻>阴虚内热>脾肾阳虚，提示ANA可作为SLE的筛选实验，抗dsDNA抗体可作为临床辨证的参考指标。
病证结合模型的研究，应从简单的外部造模手段的病、证结合，向病、证本质的内在联系发展。为研究现代医学疾病、中医证候的本质、中医药疗效以及中药新药开发等创造更好的条件。
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关键词： 山楂叶总黄酮;抗氧化;降血脂;抗动脉粥样硬化;综述
山楂叶是蔷薇科山楂属植物山里红的叶，在我国用药有悠久历史，东晋《肘后方》中就有山楂叶“茎叶煮汁，洗漆疮”的记载。2005年版《中国药典》正式收载山楂叶提取物，其中主要的化学成分是总黄酮。目前山楂叶总黄酮广泛的使用于临床,现将山楂叶总黄酮药理作用的研究进展介绍如下。
1 抗动脉粥样硬化
目前已有多份文献报道过山楂叶总黄酮抗动脉粥样硬化的作用。鞠晓云等[1]报道山楂叶总黄酮可扩张冠脉血管，增加冠脉流量和冠状静脉窦血氧含量，改善心肌的血氧供应，对心血管系统起到调整和改善作用;杨宇杰等[2]采用维生素D3加脂肪乳剂造成大鼠模型，发现山楂叶总黄酮可以明显降低高脂血症大鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)的量，从而使动脉粥样硬化指数(TC/HDLC)显著降低;叶希韵[3]发现山楂叶总黄酮能使血管内皮细胞减少乳酸脱氢酶的泄露，降低细胞脂质过氧化程度，从而阻止动脉粥样硬化的发生和发展。由此可见，山楂叶总黄酮可通过扩张冠脉血管、降低血脂、保护血管内皮细胞来发挥其抗动脉粥样硬化的作用。
2 抗氧化作用
研究发现，自由基可对组织细胞的损伤主要通过损害细胞膜磷脂分子中不饱和脂肪酸使之过氧化产生脂质过氧化物(ROOH)，其最终产物丙二醛(MDA)最终使磷脂结构发生变化，细胞突变、衰老或死亡，从而使各脏器组织受到严重破坏。所以MDA值的高低间接反映机体细胞受自由基损伤程度。目前已肯定给予成年动物外源性超氧化歧化酶(SOD)可以显著减轻这种组织损伤。有文献报道山楂叶总黄酮能够修复和保护几种因脂质过氧化而产生的脏器组织损伤，详述如下：
2.1 减轻缺血及缺血后再灌注心肌的损伤 山楂叶总黄酮可减少心肌细胞内MDA含量并提高细胞内SOD的活力和NO含量，从而减轻缺血缺氧损伤后的心肌细胞心率失常的程度，推迟心肌细胞的停搏时间，减少由缺血缺氧损伤引起的心肌细胞内酶LDH的释放量[4]。另外，山楂叶总黄酮对心肌缺血再灌注的损伤也有很好的保护作用，其机理也是其具有增强内源性氧自由基清除系统的能力，能减轻脂质过氧化反应及其有害代谢产物对心肌细胞膜的损害。
2.2 对缺血及缺血后再灌注脑组织的保护 李莉等[5]发现山楂叶总黄酮可增高血清中SOD活性，降低MDA含量从而增强机体对自由基的清除能力，减轻细胞膜脂质过氧化损伤，发挥对脑细胞膜的保护作用，使脑缺血后的组织损伤得到改善。
2.3 对缺血及缺血后再灌注肾组织的保护 陈雄等[6]的研究则证实了山楂叶总黄酮能够通过减少脂质过氧化反应，提高肾组织SOD活性，减少MDA生成，从而改善肾功能。
2.4 对脂肪性肝炎起到的积极作用 高脂饮食使体内过量的脂肪在肝实质内积累，肝摄取脂肪酸过多，产生大量的自由基和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强。脂质过氧化在肝细胞的死亡、炎症反应和纤维化中都发挥了关键的作用。陈芝芸等[7]报道TFHL能显著抑制自由基的产生并提高机体对自由基的清除能力，缓解氧化应激，减少脂质过氧化，显著增强机体抗氧化能力,从而对肝组织起到修复保护的作用。
2.5 对神经元细胞的保护作用 过氧化氢(H2O2)在代谢过程中产生活性氧和自由基，直接攻击膜性结构，从而使线粒体受损，造成对神经元的损害。纪影实等[8]报道，山楂总黄酮可以明显对抗自由基带来的损害作用，抑制细胞凋亡形态学的改变，提高神经元细胞的活性。
3 降血糖作用
目前认为糖化血清蛋白(FA)和山梨醇是检测糖尿病并发症的重要指标之一。四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠经饲喂山楂叶总黄酮，FA和山梨醇水平明显降低，血糖水平降低。此结果证明了山楂叶总黄酮降血糖的功效。这为山楂叶总黄酮将来进一步在糖尿病及其并发症的防治研究提供了一定的实验基础[9]。
4 抗血小板凝聚的作用
焦利萍[10]通过给大鼠皮下注射大剂量肾上腺素和冰水浸泡法引发模型组大鼠的全血高、低切黏度值和血浆黏度值的显著升高，迅速复制出血流变性呈粘稠状态的急性血瘀证模型。而在饲喂山楂叶总黄酮后能显著降低纤维蛋白原的量，降低全血比黏度、血浆比黏度、血清比黏度，降低RBC聚集指数和RBC压积，而且可明显抑制花生四烯酸和二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，且呈剂量依赖性。此实验结果说明，山楂叶总黄酮能够改善血淤状态，即证实了中医药文献对其所描述的“活血化淤”的作用。
5 结语
综上所述，山楂叶总黄酮具有抗动脉粥样硬化、抗氧化、降血糖、抗血小板凝聚的作用。其中提高组织中抗氧化酶的活性,抑制自由基损伤,防止脂质过氧化的抗氧化作用显得尤为突出和重要，占当前医学研究领域前三位的肿瘤、冠心病和衰老均与自由基引起的脂质过氧化有关[11]。另外，山楂叶总黄酮的药理作用是互相交叉、相辅相成的。比如山楂叶总黄酮抗氧化作用对动脉粥样硬化也起着积极的作用，降血糖的作用则延缓了糖尿病患者并发高脂血症的进程，抗血小板凝聚又对缺血性损伤的组织起着一定的保护作用[1216]。总之，山楂叶总黄酮作为一种天然的植物提取物，不仅有广泛的药理作用，还具有低毒安全的特性，这些都使它倍受医学工作者的关注。
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