发布时间：2023-11-15 11:18:52
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关键词 药品 生产准入 GMP认证
中图分类号：R951 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)11-0488-04
药品安全监管制度是国家药物政策的重要组成部分，也是国家卫生政策的重要组成部分，是人人享有基本医疗卫生服务，保证公众健康的基本保证。而药品生产准入制度作为保障药品安全有效的关键环节，在药品安全监管制度中具有极为重要的地位。药品生产准入制度是指有关国家和政府准许公民和法人进入医药市场，从事药品生产活动的条件和程序规则的各种制度、规范的总称。目前我国的药品生产准入制度同一些发达国家在形式和内容上都存在一定的差异。
1 我国的药品生产准入制度概况
根据我国《行政许可法》、《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品生产监督管理办法》等法律法规，我国目前已建立了非常典型的许可模式的药品生产准入制度，对我国药品生产进行监管，从生产源头保障药品质量。我国的药品生产准入制度有其特点。
1.1 药品生产资格的获得必须具备“两证一照”
在我国，药品生产企业经过有关部门批准才能设立，进入市场从事药品生产经营活动必须经过三道法律程序：一是行政许可程序，药品生产企业申请者必须获得药品监督管理部门的生产许可，获得“药品生产许可证”，这就是通常所说的药品生产许可证制度。省级药品监督管理部门在收到企业完整申办资料以后，进行资质审查，并作出是否同意筹建的决定，验收合格的，发给“药品生产许可证”，抄报国家食品药品监督管理局备案。“药品生产许可证”是药品生产企业有权生产药品的资格证明，有效期5年。“药品生产许可证”实行年检制度，由省级药品监督管理局组织年检工作，到期重新审查发证。二是工商注册登记程序，即设立企业或直接进入市场从事经营活动必须到工商行政部门办理注册登记，取得营业执照。三是行政确认程序，新建企业还应在取得药品批准文号之后限期通过药品监管部门的《药品生产质量管理规范》（GMP）认证，获得 GMP 证书之后才能使药品监管部门承认自己生产药品的行为已经符合法律规定的标准，即GMP认证制度［1］。
依据我国《药品管理法》制定的《药品生产质量管理规范认证管理办法》（简称《药品GMP认证办法》）规定，国家食品药品监督管理局药品认证中心主管全国药品GMP认证工作。负责药品GMP的制定、修订以及药品GMP检查评定标准的制定、修订工作；负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作；负责进口药品GMP认证和国际药品贸易中药品GMP互认工作。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责本辖区药品生产企业药品GMP申报资料的初审及日常监督管理工作。
1.2 企业的生产许可与药品的上市许可紧密结合
我国对药品生产企业资质管理实行“两证一照”的管理制度。企业在依法取得药品生产许可证、工商营业执照和药品生产GMP证书后，才具备生产资质。我国在药品的注册审批过程中必须进行生产现场核查。新药经国家食品药品监督管理局审评符合规定的，发给新药证书。具备药品生产许可证和该药品相应生产条件的，发给药品批准文号。根据2001年修订的《药品管理法》，生产新药或者已有国家标准的药品，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是，生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。仿制药的注册申请只有药品生产企业才能提出。
2 一些发达国家和有关国际联盟的药品生产准入制度
2.1 美国：实行药品生产企业登记注册制
2.1.1 美国的生产准入通过药品审评实现
美国药品法对药品生产准入的控制主要是通过新药审评（new drug application，NDA）和仿制药审评（abbreviatiated new drug application,ANDA）的结果来实现的。美国《食品、药品和化妆品法案》（FDCA）规定，制药企业经过食品和药品管理局（FDA）药品审评与研究中心（CDER）注册即可建立，无需行政审批，但是企业生产药品的行为却受到准入控制，企业必须使自己生产的药品通过CDER的NDA或ANDA审评才能使生产行为合法化，NDA和ANDA程序均包括对企业生产现场进行 GMP 考核的内容［2］。也就是说，GMP检查是药品审评制度的一部分。通过注册，FDA 掌握并公开了制药企业的基本情况，便于对其进行有效的管理与监督，保护了消费者和其他市场主体的利益；通过药品审评，上市药品的质量得以保证。
2.1.2 美国对药品生产进行动态的GMP管理
美国药品生产企业的管理工作由FDA的监督管理办公室和药品审评与研究中心负责。药品监督办公室负责药品生产企业的监督工作，药品审评与研究中心负责药品生产企业的现场检查。真正从事药品GMP监督检查的是分布在全国各地的FDA分支机构。现场GMP检查从新药注册开始，当FDA接到NDA或ANDA后，由FDA进行现场GMP检查。除了注册审批过程中的GMP检查，美国药品生产企业每半年应向FDA呈报变更的产品目录，每年必须到FDA重新注册［1］。对药厂监督主要是检查药厂的生产活动是否处于控制状态，即药厂应有一套符合食品、药品和化妆品法及现行药品生产管理规范要求的管理办法并遵照执行。地区所根据过去监督情况或举报和返工记录等情况，执行监督计划。一般情况下，制药企业每两年受检1次，检查分为全面检查和简易检查，其中对每个生产企业的全面检查一般每3～4年进行1次。检点是查制度、查执行、查效果。
向美国出口药品的外国药厂虽不对其提出注册要求，但必须接受监督检查并报送产品目录，进口产品目录供海关验关时使用。FDA会对每个向美国出口药品的外国药品生产企业进行定期GMP检查，检查采取与本国生产企业相同的标准和方式。
2.2 日本：实行生产许可证制度并推行国际互认制度
在日本，有关医药品的审查分为两种，即承认和许可。承认是针对每一个药品而言的。日本厚生劳动省根据医药品生产单位提交的有关医药品报批的申请内容和资料，对申请品种的物质性质、有效性和安全性等进行调查，并对该医药品的名称、成分、重量、用法、功效、效果和副作用进行审查。通过审查的药品即获得承认。许可是对申请者是否真正有能力制造药品进行审查。如果医药品生产单位被判定有能力制造药品即可获得许可。
日本药品生产企业的管理工作由日本厚生劳动省的医药食品局及地方药品监督管理机构负责。日本每家工厂必须从厚生劳动省的地方部门获得生产许可，而每个药品则必须从厚生劳动省的中央部门获得上市承认许可。2002年生效的《药品生产质量管理规范》（GMP）用于指导药品整个生产过程的管理和质量控制。在日本生产药品的企业必须获得许可证，生产的每个药品都必须在经过评审的基础上获得批准，并且确认具备生产的能力与条件后，才能被授予许可证。日本对进口药品要求严格遵守日本《药事法》。日本厚生劳动省不像FDA那样检查国外药厂，而是对进口药品要求符合日本GMP［1］。
日本于1974年制定GMP，1976年4月1日起实施；1988年7月制定原料药GMP，于1990年1月实施。日本于1993年开始推行国际GMP，对国际进出口药品要求遵循国家之间相互承认的GMP。已经与WHO的GMP实现了互认，与欧盟达成了互认的协议，并与美国和加拿大进行相关谈判。
2.3 欧盟：实行药品生产许可人和上市许可人分离的准入制度
欧盟实行的是药品“上市许可人(marketing authorization holder，MAH)”和“生产许可人(production license holder)”相分离的药品市场准入制度。上市许可证是发给药品上市申请人（marketing authorization application，MAA) 的，上市许可人可以将产品委托不同的生产商生产，生产的地点也可以在不同的企业。在上市许可制度下，获得药品上市许可的单位可以将产品委托给任何一家达到GMP标准的生产企业进行生产。而药品的质量、不良反应、召回等一切责任都由拥有产品上市权的单位负责，被委托的生产者只对生产负责。药品的安全、有效和质量可控均由上市许可人对公众负责，药品的生产许可人和销售许可人对药品的上市许可人负责［3］。
在荷兰，一种用于人或动物的药物在上市销售之前必须获得荷兰卫生部下属的药品评估委员会颁发的销售许可。委员会同时确定该药品的药性、包装说明以及该药是处方药还是非处方药。新药初次获得的销售许可只有5年有效期，到期后需重新审核。第二次获得的销售许可长期有效。在初次获得上市许可后，制药商必须每半年向药品评估委员会递交一份该药的安全报告。两年后，安全报告改为一年一报；重获销售许可后，改为3年一报。如被发现隐瞒问题，制药商将受到卫生部惩处，甚至被吊销销售许可［4］。
法国的医药监管由国家健康制品卫生安全局全权负责，该机构成立于1999年3月，与其前身法国医药管理局相比，职责从管理医药扩展到管理与健康相关的所有产品，其中包括药物、制药材料、生物制品以及美容产品等。法国所有医药制品必须得到这家机构的药品上市委员会颁发的“AMM上市许可证”［4］。
3 国内外药品生产准入制度的比较及我国存在的问题
3.1 生产许可与药品上市许可捆绑构成新药成果产业化障碍
国内外药品生产准入制度的差异主要体现在药品行政许可法律建设方面。西方主要国家普遍有药品上市许可人制度和生产许可人制度之分，一般将药品上市许可颁发给医药企业集团总部或科研单位，而将药品生产许可发给具体制药工厂。我国现行药品行政许可模式在这方面与发达国家有本质的区别。我国实行批准文号制度，将药品的上市许可与企业的生产许可捆绑在一起。我国药监部门首先代表国家对提出生产申请的法人进行多方面的审核，然后授予生产许可。同时我国对上市的新药及仿制药品执行严格的技术评审及行政审批，只有取得批准文号的药品方可生产与销售，并且药品批准文号只能发给持有“药品生产许可证”并具备生产条件的生产企业。新药证书获得者如果不是药品生产企业，要么自己投资建厂，要么就必须技术转让，否则无法获得药品批准文号，不能进行生产。这就对药品技术转让体系和药品委托生产等构成了障碍，对药品法律责任的追究、药品监管模式等也产生很大影响。
3.2 许可证制度与 GMP 认证并存形成了药品生产准入的不合理障碍
许可证制度和 GMP 认证的并存客观上对制药企业形成了障碍，造成了生产准入制度在制度设计上的不合理。《药品管理法》规定的开办药品生产企业的条件也就是许可证审查的标准，主要包括两方面的内容：一是审查拟开办的药品生产企业是否符合药品行业发展规划和产业政策；二是审查企业是否具备保证药品生产质量的硬件和软件，即企业是否具有药学技术人员和技术工人、相适应的厂房设施环境、检验机构人员及仪器和保证质量的规章制度等。但是，GMP规范完全可以涵盖上述几项条件，只不过许可证验收是在非生产运行条件下进行的静态 GMP 检查，相比之下，动态的 GMP 认证更具有说服力。可见，生产许可证的验收标准低于 GMP 认证的通过标准，而后者完全可以取代前者，除行业发展规划和产业政策审查外，许可证制度意义不大。
而且从程序上来看，新建企业通过许可证验收审查后，还须申请药品批准文号，获得批准文号之后才可申请 GMP 认证，从申请认证到通过认证还需等待近 7 个月的时间才可正式获得准入资格。GMP认证的时间后于许可证验收，此种程序安排造成了准入程序的复杂和重复，加重了企业负担，易导致产品上市的时间被耽搁，延长企业投资回报期，忽视了企业的微观经济效益，从而影响了医药投资者的积极性，不利于医药经济的稳定和持续发展。
3.3 我国药品GMP认证的强制性法律性质不够清晰
GMP 认证是针对医药企业进行的企业质量体系的强制性认证，企业必须通过认证才能正式获得药品生产经营的准入资格。我国《药品管理法实施条例》确认了 GMP 认证是药品生产准入制度的组成部分。但是《药品管理法》的有关表述却不够清晰，并没有显示出 GMP 认证的强制性。《药品管理法》第九条第一款规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。”上述法律条款中的“必须”表明企业有遵守 GMP 的法定义务，但是没有规定企业申请 GMP 认证、通过 GMP 认证和取得 GMP 证书的义务。因此难以辨别该款规定是任意性法律规则还是强制性法律规则。对药品监管部门的 GMP 认证授权也不是以强制性法律规则的形式出现的。因此，可以认为《药品管理法》并没有对 GMP 认证的强制性作出明确规定。
按照《立法法》的规定，同一效力层级的立法性文件之间，特别规定与一般规定不一致的，适用特别规定，特殊法没有规定的，而一般法有规定的，应适用一般法的规定。由于《药品管理法》没有明确GMP认证为强制性的，但我国《产品质量法》规定对企业质量体系的认证属于自愿性认证，所以可以推论GMP 认证不应属于强制性认证。虽然《实施条例》明确了 GMP 认证的强制性，但《实施条例》仅是效力低于法律的行政法规，GMP 认证的强制性并不是在法律上予以明确的，这就造成了药品监管部门强令企业通过 GMP 认证，将通过GMP认证作为药品生产准入制度重要组成部分的行政行为缺乏明确的法律依据。
4 完善我国药品生产准入制度的建议
4.1 减少生产许可与药品上市许可的捆绑，逐步以药品上市许可证代替批准文号
药品上市许可证的持有人应当是包括药品研究企业、商业企业在内的能够承担法律责任的机构，而不仅仅局限于生产企业，这样可使药品上市许可与生产企业不再捆绑。上市许可人范围应扩大，但是要求应当提高，包括对其资产、技术、人员等多方面进行考核审批，并应当禁止个人申请获得药品上市许可证。由于我国很多医药生产企业尚不具备新药研究实力，可以吸引医药行业以外的大型企业集团投资新药研发，而药品上市许可则可以提供其足够的利益驱动。而药品上市许可的转让则可以采取备案管理，并向社会公告。
4.2 减少对药品技术转让和委托加工的过多限制，逐步建立药品上市许可人制度
目前在我国药品批准文号制度下，药品的技术转让和委托生产存在较多限制。新药证书获得者如果不具备生产条件，就必须将新药证书转让，由受让者申请批准文号，否则必须自己开办生产企业。在药品委托加工中，委托方必须是取得该药品批准文号的药品生产企业；药品委托加工的受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP证书的药品生产企业。对药品生产委托方的限制不利于我国新药成果的产业化转移。因为技术转让与委托生产属于企业自主的商业行为，不应当受到药品监督管理部门的过多制约。
在上市许可人制度下，上市许可代表了药品技术的所有权，上市许可人对其所有权或使用权拥有充分的选择余地，不需要受到药品监督管理部门的过多制约，从而使药品研究开发者有足够的利益驱动进行创新研究。在药品技术转让体系中，新药和仿制药的转让权限应有所区别，这样可以保障实现技术的效益最大化和生产厂家数量的控制。同样，委托生产作为企业之间的合同行为，也不会受到过多行政制约。药品研究企业或商业企业可以拥有自己的产品，并选择合适的生产企业进行生产。这就有效降低了工业固定资产投入，并且加快了科技成果转化过程，对合同生产、授权生产、委托加工、外包等生产合作模式提供了有利的体制环境。
4.3 保留企业生产资格预审，在企业通过GMP认证后颁发生产许可证
美国、我国台湾地区对药品生产企业设立实施登记注册制度，通过GMP认证就意味着获得药品生产许可。相比之下，我国内地的生产许可证制度、药品注册审批制度和企业或车间 GMP 认证制度相互孤立，内容重复。现有企业的 GMP 改造完成之后，我国应及时修改《药品管理法》，改革药品生产许可证制度，实行企业登记注册，把 GMP 认证融入药品审评程序之中，实行产品品种 GMP 认证，即新建企业申请新药注册并通过其中的 GMP 认证后才能生产，已建企业如果申请新药或仿制药注册，就必须再次接受 GMP 检查（GMP 检查的力度根据企业接受的检查次数和遵守 GMP 的表现而定），这样既达到了严格市场准入的目的，又加强了对企业 GMP 认证后的监督管理。
4.4 修改《药品管理法》，明确 GMP 认证的强制性
只有在法律上清楚地表明 GMP 认证是企业必须通过的政府部门的强制性认证，才能认为GMP 认证是药品生产准入法律制度的组成部分，才能把普遍适用性、规范性和强制性等法律固有的品性赋予 GMP 认证制度，从而更有效地发挥 GMP 认证规制市场主体的作用。强制 GMP 认证涉及药品生产者的重大利益，药品监管部门作为执法者，如果其认证行为所依据的不是法律，而仅是效力层次低一级的行政法规，将会在执法过程中陷入被动。因此，应把《实施条例》中关于 GMP 强制认证的内容上升到法律的高度，修改现行《药品管理法》中含义模糊的用语，加以明确 GMP 认证的强制性。
参考文献
1 王宏广主编.发展医药科技，建造医药强国――中国医药科技与产业竞争力国际比较［M］.北京: 中国医药科技出版社,2007: 312-315.
2 李歆.我国药品生产准入法律制度的思考［N］. 中国医药报，2008-2-23(7).
3 徐东.我国缺真正的药品上市许可人制度［N］. 健康报，2008-7-29(3).
保健食品产业作为一个全球性的朝阳产业，其全球市场容量稳速上升。中国作为一个具有传统保健养生理念的大国，对保健食品的需求量更是日益增长。据《2011中国保健食品市场趋势观察研究预测报告》分析，目前中国人均医药品消费仅为欧美发达国家的1/30~/40，人均保健食品消费支出仅为美国的1/20、日本的1/15。按照近几年我国保健食品市场复合增长率30%的速度，加上人们越来越注重养身保健，预计我国将在近一两年内超越美国成为全球最大的保健食品市场，2015年市场规模有望达到4500亿元。
保健食品的市场特点
目前，世界卫生组织将保健食品分为四大类：第一类是营养型产品，比如蜂王浆，它能增加营养，改善体质，但没有明显的疗效，应长期服用；第二类是强化型产品，比如蛋白质、铁、锌、钙，这类产品不能防止营养素的流失，要经常服用；第三类是机能型产品，比如鱼油甲钙素，它对身体的某个器官有一定的调节作用；第四类是机能因子型产品，比如食用菌复方搭配保健食品，对身体的各个器官有保健及治疗作用。
经历了从风起云涌到逐步理性与完善的中国保健食品市场主要呈现出四个特点：1.产地集中：目前已批准的保健食品生产企业中，北京、广东、江苏、上海等经济发达地区占了42.79%，云南、西藏、青海、新疆、贵州5个经济不发达地区的产品仅占1.25%；2.申报功能雷同：功能分布多集中在免疫调节、调节血脂、抗疲劳3项，约占全部保健食品的62.2%；3.重复开发多：集中在螺旋藻、褪黑素、鱼油、灵芝、鲨鱼软骨、虫草、甲壳质、银杏等类保健食品；4.产品剂型以药品剂型为主：主要采取胶囊、片剂、口服液、颗粒剂(冲剂)等剂型，这提高了保健食品的科技含量。
发展中存在的不规范因素
保健食品市场近20年发展中出现的种种乱象，说明保健食品产业在国内还是一个相当不成熟、不规范的产业。而这诸多的不规范现象主要表现在：
①医保不分：药品和保健食品是以“是否具有治疗作用”区分的。保健食品的消费是一种保健行为，而放眼望去，市场上诸多厂家无一不是在宣传上大放厥词，一味强调产品的药用效果。这种饮鸩止渴的行为同样也严重影响了整个保健食品产业的发展。
②信任危机：据调查，70%以上的消费者对保健食品半信半疑。造成这一局面的主要原因在于我国保健食品市场“产品杂、广告多、市场乱”，按照国家规定的保健食品27种功能分类，消费者投不信任票比例最多的是免疫调节、抗疲劳、调节血脂、营养素补充剂、调节血糖等产品。
③仿冒盗用：由于我国保健食品产业的发展时间短、速度快，连锁经营和物流配送等现代化流通方式尚未建立，无法对生产经营的全过程进行追踪管理，一些不法生产经营者仿冒和假冒保健食品标识甚至盗用批准文号违法生产和经营。
④夸大其词：在急功近利思想驱使下，企业往往将资金投入到广告宣传和市场营销部门，一些保健食品企业往往花几千万元砸在广告上，对消费者进行狂轰滥炸、死缠烂打。为了能使自己的企业“超常规成长”，到处挖掘“奇招、怪招”，大肆夸大产品的功效，宣传自己的产品具有治疗作用，误导消费者。
⑤地方保护：地方保护主义者借发展地方经济、特色经济之名，迫使部分地方有关行政部门出于地方利益，擅自违法审批普通食品为“保健食品”，或批准违法广告。这些地方有关行政管理部门批准的“营养品”、“特殊营养品”、加药的“食品”和自编批号的具有“功能”的产品，以及被他们默认的没有任何批号的产品，严重扰乱了保健食品的市场秩序。
美国《制药经理人》杂志2016年6月了最新一期“全球制药50强榜单”。美国有18家药企上榜，成为上榜企业数目最多的国家，紧随其后的国家是日本，有8家企业上榜。而2016年，除传统美欧日企业，西班牙、意大利、南非等国的制药企业也开始登台亮相，并逐渐成为常客。但该排行榜已经连续16年，尚无一家中国药企进入排行榜。
不仅是国际市场，国内民众对于国产药质量也缺乏信心。此前曾有媒体报道，“目前三甲医院使用的药品近五成为外资品牌，进口药已占到国内市场一半以上”，而这一状况的前提还是，进口药价格远远高于国产药，不少患者难以负担而不得不选择国产药。
2015年7月22日，国家食药监总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，随后导致83%企业撤回注册申请，则从另一个角度显示了中国药品的质量不甚理想的现状。业内人士告诉《凤凰周刊》记者，“很有理由怀疑此前注册下来的新药的有效性和安全性”。
为何“中国制药”不能像“中国制造”一样受到国内外广泛认可？在中国外商投资企业协会药品研制与开发行业委员会（RDPAC）原执行总裁卓永清看来，答案或许在于，此前数十年，国内药品注册监管法规与国际社会严重脱节，导致药物质量与安全性得不到国际市场的认可。
卓永清在日本、中国台湾、香港和内地等国家和地区拥有近四十年医药行业从业经验，曾经代表行业协会，多次参与台湾地区药品监管法规现代化的工作。在任RDPAC期间也领导会员单位，协调其他药品行业协会，参与近年内地药品审评审批改革和药品管理法规的工作。许多建议，得到了相关单位的采纳。
他在日前接受《凤凰周刊》专访时表示，台湾制药业在20世纪80年代同样遇到了内地制药业目前所面临的问题，但经过革新药物管理制度、提高药品标准、转型升级制药产业等手段，目前所生产的药品已融入国际市场，并得到广泛认可。幸运的是，内地制药业也已经意识到问题的严重性，开始逐渐提高药物管理标准。相信在“阵痛期”之后，内地药企的实力将会得到极大提升，最终做出获得国内外认可的好药，进军全球市场。
“吃进去什么，排出来什么”
凤凰周刊：在你看来，“中国制药”不能像“中国制造”一样得到国内外市场广泛认可的原因是什么？
卓永清：造成上述局面的原因，很大程度上在于此前几十年来，内地药品管理要求与国际社会要求有很大不同。规矩不一样，药企发展方向自然也就不一样。
在药品注册管理制度方面，内地制药业由仿制药起家，在1985年《药品管理法》出台之前，监管部门并没有对药品注册和生产形成较为有效的管理。经过多次修订，现行《药品管理法》实施于2001年，存在的问题仍然是，对国内药品上市管理标准偏低。相比发达国家的药企，国内药企无论是申请仿制药还是创新药，都较容易获得上市许可。
以研制仿制药为例，监管部门要求内地药企所生产的药物能够做到与国外原研药活性成分一致即可。但问题在于，一粒药的药效不仅取决于活性成分，还与制造工艺和原料辅料等密切相关。后者同样会影响药物在病人体内的吸收情况和安全性。有些仿制药有可能因为生产工艺不过关，患者服用后达不到应有的血药浓度，进而药效大打折扣。曾有人这样“开玩笑”，说某药企生产的仿制药，吃进去是什么样子，排出来还是什么样子。
美国、日本等发达国家的通行做法则是，衡量仿制药和原研药之间的生物等效性。也就是说，患者在服用仿制药之后，只有人体组织浓度或者血药浓度等指标的变化程度和原研药在人体内产生的变化一致才算是合格。因此在发达国家，药企生产一款仿制药，同样需要大量投资，研究原料、辅料以及生产工艺等各个环节。
正是由于国内外药品监管标准的不同，中国内地生产的大部分药品只能在国内销售，无法打入国际市场，药企自然也很难在国际上拥有竞争力。
凤凰周刊：使用这种按照较低监管标准生产的仿制药，会产生哪些害处？
卓永清：对于患者来说，最主要的害处就是药品的疗效得不到保证。无效的药，是对病人危害最大的药之一。
对中国制药产业来说，药品监管标准低所产生的危害更大，这使得许多大陆药企没有动力去做高水平研发。几年前，国内仿制药的研发生产流程大致是：药物研究所研究对照着国外某种创新药的分子式，逆向研制出主要成分和生产工艺，然后将其卖给药厂；药厂的工作则是按照流程生产药物，然后装进胶囊里，并不需要特别高端的技术。
当时，国内一些比较有远见的药厂着手研发，反被视为异类。而且，在药品招标制度只注重价格是否最便宜的背景下，当时注重研发的药企还顶着巨大的市场压力。
更多国内药厂的主业则是生产比较不需要研发投入、对环境污染大、附加价值低的原料药。这些原料药在许多发达国家是不允许被生产的，所以生产厂家将产能转移到国内偏远地区对GDP需求强烈，但对环境要求低的地区。这也是为什么一直有业内人士指责内地制药业是低水平、重复建设的原因。
内地制药业正在经历一场转型“阵痛”
凤凰周刊：2015年7月22日，食药监总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，应该算是一种提高监管标准的举措。你如何看待通知下发后，8 3%企业撤回注册申请这一现象？
卓永清：这则公告引发了一场内地制药业的大地震，影响特别巨大。一个例子是，2016 年 10 月食药监总局药品审评中心共承办新的药品注册申请以受理号计有209个，再创全年最低水平。可见内地制药业正在经历一场“阵痛”。
对于83%企业撤回注册申请，许多人都在指责药企或合同研究组织涉嫌造假。但我认为，卫计委等国家相关管理部门也应负有重要责任。
卫计委管理着参与临床试验的医院。卫计委和药监局共同为一些具有临床试验能力的医院颁发执照，表明这些医院具有实施临床试验的资质。药企也只能在这些医院中进行临床试验。但就像给司机颁发驾照一样，不能发了驾照之后就不管司机是否遵守交通规则了。
许多药企曾和我抱怨，他们找了正规药物临床试验机构，但试验结果还是不可信。问题就出在这些机构自身。身为三甲医院，这些医院里的医生临床任务工作非常繁重，基本无暇顾及临床试验，而临床科研又是一个对专业技术能力要求非常高的工作。比如，参加试验的医生需要按照临床试验计划入组病人，然后在随访时，监控病人服药情况，并及时做记录。
但现实的情况是，许多医院根本不重视临床试验，在病人入组时都不加以监管，收入了许多并不符合试验要求的病人，数据记录和管理也比较混乱，甚至参加试验的医生变动也很大。经常有专家医生拿到项目之后，交给手下人去做，至于下面的人是否用心就难以监控了。
另外，目前内地具有临床试验资质的医院只有五百多家，远远满足不了临床试验的需求。许多药企和合同研究组织甚至要求着医院做试验，根本没有能力对医院进行监管。上述种种现象，都会对临床试验结果的真实性造成很大影响。
许多医院不重视临床试验的原因之一，还在于卫计委制定的医院评价体系。评价一家三甲医院，临床试验能力只占总分数的1.5%。这对于院长来说基本没有吸引力。当然，也有医院非常重视临床试验，比如北京[瘤医院，原因是世界肿瘤研究的进展非常迅速，如果不参加国际临床试验，很快就会落后于世界水平。
基于此，我认为卫计委应当在评价制度方面向临床试验方向倾斜，甚至从医院分离出来，成立专门的临床试验机构。这也符合医改的发展方向。因为随着分级诊疗制度的不断落实，三甲医院的病人数量会有所减少，肯定需要重视临床科研。而且在世界范围内，临床试验已经成为一个产业。许多国际医院收入的六七成都依赖于此，东欧国家的医院现在就在积极抢占这块“大饼”。所以国内医院也应当看重这个未来的盈利点。
凤凰周刊：20世纪8 0年代初，中国台湾地区制药业的状况和内地当前类似，但目前，台湾已经开始施行对于药品管理最为严格的“国际医药品稽查协约组织”（PIC/S）标准，并且其所生产的药品大都可以进入全球市场。台湾制药业是如何转型成功的？
卓永清：台湾地区制药业曾经出现的低水平、重复建设问题，原因与目前内地基本相同，就是对药品管理要求较低。但是当时台湾的药品监管部门意识到，台湾药物市场实在太小，如果药品只能在本地销售，制药业是没有前途的。所以在1988年，台湾药品监管部门就要求所有仿制药厂必须按照欧美要求，进行生物等效性试验。
提高监管标准之后，台湾制药业同样出现了“阵痛”，经历一轮大规模合并、退出、转型。药厂数量从四百多家下降了一半多。在推动加入PIC/S过程中药厂又减少了一半。许多药厂开始转型，许多药厂投入新药研发，另外一些专攻于自己最擅长的领域，比如某一种制剂、中药或者非处方药（OTC））等。而现在，台湾已经实行PIC/S标准，其所生产的药品可以直接进入欧美市场。
当然，从监管角度来说，台湾也有自身特点。首先，因为地方实在太小，所以大家都很重视信誉。参加临床试验的各方，如果被发现造假，是非常丢脸的事情，对今后的发展非常不利。此外，因为和内地医生的考核方式不同，在很多台湾医生看来，参加一个创新药临床试验，特别是国际合作临床试验，是一个累积经验和名声的好机会，所以他们也会特别爱惜“羽毛”。造假则意味着今后没有机会再次参加临床试验。
另外一个特点是，仅仅作为一个地区，台湾就有128家医院有资格做药物临床试验。与内地发放执照的方式不同，台湾将临床试验评价融合到医院等级评定的过程中。比如，如果被评为“教学医院”，意味着这家医院肯定有资格做临床研究。同时，如果被评为“教学医院”，也意味着教育部、科技部以及台湾全民健康保险会对其更好地支持。药物临床试验机构多，就会给予药企和CRO更大的选择权，所以各方能够进行平等的交流，共同研究如何做好临床试验。
凤凰周刊：在当前监管标准逐步提高的背景下，你如何看待内地制药业未来的发展？
【摘要】云南白药的成功证明了一个事实：老的品牌通过产品创新，重塑消费模式，并借助适当的传播方式，不仅可以适应现代激烈的市场竞争，还能实现突破性增长。这是云南白药的案例带给我们最大的启示。在当今医院科技成果转化工作中，也是值得借鉴并复制的商业模式。
【关键词】云南白药；医院科技成果转化； 商业模式
The way to success of technology achievement transformation: the inspiration that the
successful case of Yunnan Baiyao brought us
Duan Miao Yang Han
【Abstract】 The success of Yunnan Baiyao proved the following fact: Through innovation, rebuilding of consumption pattern and utilizing proper propagation means, an old brand can not only adapt to the fierce modern market competition, but can also achieve remarkable growth. This is the greatest inspiration that the case of Yunnan Baiyao can give us. In the nowaday hospital technology achievement transformation, this is a commercial pattern that is worthy of reference and replication.
【Keyword】 Yunnan Baiyao;hospital technology achievement transformation; commercial pattern
【中图分类号】F274【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2011）06-0478-02
1 引言
目前，我国科技成果转化困难，据统计，我国科技成果每年取得3万余项中，仅20%成果被转化并批量生产，真正形成规模的也只有5%左右，85%医药生产面临产品剂型和发展路径老化，新品匮乏的局面，从而造成了一边是市场遍寻不到好的医药科研成果，另一边是科研人员抱着所谓的传统“金砖”无从转手，转化率十分低，科技成果与经济效益脱节问题长期存在，加强医院科技成果转化工作迫在眉睫。老字号云南白药的成果科技成果转型经典案例，给了我们很大的启发，它的成功之路正是解决当今科技成果转化困难的的一剂良药。
十年间，云南白药经历了大刀阔斧的改革，走出了一度看似难以克服的困境，构建起全新的经营模式，凭借百年秘方的盛名和差异竞争，充分实践了老民族品牌与新营销理念的创新结合，营业收入从2.32亿元跃升至71.7亿元；净利润从0.34亿元增至6亿元；市值从21亿元跃升至323亿元，十年来一直保持30%以上的年增长率。
一直以来，云南白药专注于止血疗伤用药市场，但这个市场空间十分有限，即使白药产品100%占领市场，也无法实现销售收入的爆发式增长。因此，云南白药没有止步于传统领域，而是积极寻求突围的新方向。
2005年，企业决策层提出了“稳中央，突两翼”的长远战略规划，在保持白药散剂、胶囊、气雾剂和宫血宁四大中央药品业务稳步增长的前提下，企业将触角伸向了日化用品行业和材料科学领域， 作为企业的“两翼”辅助发展。配合企业战略布局，云南白药逐步形成三大事业部运作的格局，分别作为“中央”的药品事业部，和作为“两翼”的健康产品事业部、透皮产品事业部。依托良好的外部发展环境和内部产能硬件的升级、人才软件的更新，企业正以全新的面貌，蓄积民族医药品牌与国际医药巨头对话对峙的巨大能量。
2 云南白药成功转型之路
2.1 传统产品下运作新产品:云南白药产品在市场中存在三方面的问题：一是产品虽然好但是定位低端。卖了100年的云南，疗效有口皆碑，但散剂包装给消费者一种民间偏方的低端形象，导致市场价格与内在价值关联度不高；二是产品市场边界狭窄。消费者对于白药认识的人只局限在快速止血功能上，对于其他功效了解甚少，加之散剂包装在使用上不方便，相应的西药止血疗伤药物发展迅速，一般消费者对云南白药的关注度逐年降低；三是产品形象老化。沧桑百年，云南白药产品形象开始老化，30岁以下，知道云南白药的不超过50%;而在45岁以上者，情况完全不一样，对云南白药产品大加赞赏，还能讲出许多关于白药的故事和传说。如果不从产品形态上进行革新，“云南白药”这个响亮的名字只会淹没在历史的洪流中，淡出人们的视线，走向衰亡。
为了改变这一局面，云南白药的选择的切入点是口腔护理产品，从牙膏做起。云南白药牙膏2004年开始在云南市场内销售，2005年向全国范围拓展。独特的产品卖点和高端品质使得产品上市之初就展示了旺盛的生命力和巨大的市场潜力。因为白药具有得天独厚的优势，活血和美白是它的两大特色，从而又进军了药妆领域，与其他民间配方相结合，产品效果大大提升，从而开辟了国内国际市场。
2.2 改变传统剂型和材料科学相结合:透皮技术在国外比较成熟，但是在国内尚处于起步阶段。所谓“透皮”，是人体吸收药物的三大主要途径之一。白药起初产品只有云南白药膏和云南白药创可贴，当时膏药只有五片装的包装形式，创可贴只有便携型和经济型。随着产品拓展，白药运用“透皮”技术，使得膏药创可贴的材料，规格，型号都有了突破式发展，以“含药透皮吸收”作为制胜根本。
2.3 产品形态上创新:云南白药气雾剂和传统的气雾剂相比较，由一白一红两瓶组成，作用分别为止血和镇痛，特点鲜明，辨识度很高，其中白瓶为喷雾式白药散剂，红瓶是保 险液，这里的保险液是由传统的白药“保险子”衍生出来的，是产品的竞争堡垒所在。
2.4 慎重选择合作伙伴谋求更大发展:目前白药在商谈和运作的项目主要有两个，一个是由北京骨科专家发起，建立中医疗养和西医检测相结合的治疗平台――云南白药骨伤科医院;另一个邀请知名大学的营养学、中医治疗专家打造一个弘扬民族中医中药文化，养生疗养的健康平台。白药正在运作的项目就是提供一个系统的研发平台，把这些用药方式创新性地结合起来，通过这种方式挖掘中药的潜力，即占领了中药消费养生新领域的制高点，又将为中医药事业注入新的活力，推动我国中医中药事业的不断发展。
近几年有两家大的跨国制药企业正与白药在合作细节上做进一步沟通，共同开拓市场，使得更多科技成果得到成功转化。
3 借鉴云南白药成功案例转化本院科技成果
3.1 科研与市场需求相结合:科技成果转化最终要使产品变成商品，进入市场，因此，市场情况直接决定成果转化的成败，本院科研人员在考虑临床需要的同时多作市场调查，了解市场需求，摸准市场脉搏，让成果具有前景，具有生命力。一是研究与医疗市场需求结合紧密。在科研课题立项时，由于对技术科学合理的评估，选题以应用为目的，开发应用研究较强，做真正具有市场应用前景的项目；二是成果与医疗市场需求结合。重视其临床应用价值，加快成果转化和推广，使其价值逐渐攀升，充分利用科研资源。几年来， 我院争得国家级一类项目4 项、全军一类项目9项、二类项目19项，使我院承办一类项目的总数居于全军总医院之首。今年全军仅批准了91个一类项目，我院仍取得4个项目，拟定了我院《项目可行性报告》，其中详细介绍了十个有待开发的科技项目的作用特性，以及项目市场情况，对市场前景进行了分析，使科技开发主体更加明确，主推产品BAGH-1便携式牙科综合治疗机进入市场，参加八月份举办的第十六届中国国际口腔设备材料展览会暨技术交流会，并正式展出我院研制的这一设备。
3.2 加强与其他部门联合:企业对市场的敏感性远高于医院，医院与企业联合开发研制新产品，可以达到“双赢互惠”的目的。本院对一些创新性较强和良好军地两用前景的项目，一方面积极争取企业早期介入，有利于吸纳资金，促成企业资金与医院技术的有机结合;另一方面是引导科研人员紧贴市场选题，促进成果尽快出炉，走向市场。通过转让、联合开发和折价入股等方式加强同具有经济实力的大型医药企业、风险投资机构、中介机构和金融机构的合作，把确有开发价值的技术成果全面推向市场。强化企业树立转化主体意识，建立合理的风险投资机制。建立风险投资的综合评价体系，通过制定科学的评估程序，在一定程度上识别风险和控制风险，建立多渠道的风险投资融资体系，灵活运用组合投资和联合投资的策略，以分散资金投放的风险，并以此来获得长期的竞争优势。本院科技开发办研究开发新项目以医疗市场需求为导向，加强医院与企业的合作，密切科技与生产的联系，尽一切可能为应用新成果创造有利条件。特别是在新药和生物技术产品开发上，开发办积极与药剂科取得工作上的协同合作，尽可能创造最大收益。
3.3 科技成果创新:创新是医院科技发展的核心要素，只有自己创新的才是可靠的、扎实的、长久的。本院要鼓励科技人员积极开展源头创新工作，给他们创造“创新”环境，努力提高研究起点，重视他们的创新，为他们创造一个良好的，生活、工作、学术、和人际环境，实现知识向现实生产力的转化，重视基础医学研究注重与中、下游应用开发研究有机结合 ，使之形成足够的技术储备，为临床应用提供新思维、新理论、 新技术和新方法，对成熟的应用技术研究成果要加大投入，加速其转化的进程。突破传统的科研观念，树立科研开发应用，从实际需要，生活应用的角度，对科技成果进行改革创新，从剂型，包装，宣传方面都有所突破。本院相继成功地开展了，包括：自体骨髓移植、外周血造血干细胞移植、肝移植、心脏移植、肾移植、角膜移植、血管移植、甲状旁腺移植等。已开展的放射介入，肿瘤综合治疗，癫痫病的检测、监测、治疗，各类肝病的治疗，各类骨伤、骨病治疗，危重病人抢救、监护等等业务技术，均形成了本院医疗特色和优势。本院每年开展上百项新业务、新技术，达到国内先进水平。
4 结论
以云南白药的成功转型之路作为引导，通过调整产品中的要素与时俱进，在激烈的行业竞争中，迅速突破重围，成为同行业的领军产品，它的成功经验对于，在21世纪新的市场环境下发展的医院科技成果如何转化发展，具有一定的启示意义，而这些经验只是肥料，医院科技成果真正要跨越式的转化发展，迅速居于领先地位，必须在这些经验基础上创新，促使科技成果转化健康、稳步、可持续的发展下去。
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【摘要】
介绍近年来阿魏酸的研究现状，主要从从阿魏酸的理化性质、功能、制备方法、分析方法及应用等方面进行了综述。
【关键词】 阿魏酸 功能 应用
阿魏酸是普遍存在的一种酚酸，在植物细胞壁中，与多糖和木质素交联构成细胞壁的一部分，是阿魏、当归、川芎、升麻等中药的有效成分之一，因其具有较强的抗氧化活性和防腐作用而被广泛应用于医药、农药、保健品、化妆品原料和食品添加剂方面。近几年来，在其生理活性方面广泛深入地研究，发现阿魏酸及其衍生物具有抗血拴、降血脂、消炎、防癌等生物活性，激起了有关学者的兴趣。有关研究证实，阿魏酸主要有两种衍生物，即阿魏酸钠和阿魏酸酯，这两种衍生物基本上体现和保持了阿魏酸的生物学特性。
1 阿魏酸的理化性质
阿魏酸是桂皮酸的衍生物之一，有顺式和反式两种，顺式为黄色油状物，反式为白色至微黄色结晶物，一般系指反式体，相对分子质量194．19，熔点174℃。阿魏酸微溶于冷水，可溶于热水，水溶液中稳定性差，见光易分解，易溶于乙醇、甲醇、丙酮，难溶于苯、石油醚，pH稳定性好。
2 阿魏酸的功能
2.1 抗氧化生命机体时刻都会遭受内源或外源性活性氧类的侵袭，从而诱发一系列疾病，如动脉粥样硬化、癌症、白内障等；同时，皮肤衰老、皱纹的产生以及色斑、老年斑的形成也与自由基有着密切的联系，因此抗氧化损伤净化自由基是防治这些疾病的关键［1］。研究表明，阿魏酸具有很好的抗氧化活性，对过氧化氢、超氧自由基、羟自由基、过氧化亚硝基都有强烈的清除作用［2］。
阿魏酸不仅能猝灭自由基，而且能调节人体生理机能，抑制产生自由基的酶，促进清除自由基的酶的产生。据报道，阿魏酸能大大增加谷胱甘肽转硫酶和醌还原酶的活性，抑制酪氨酸酶活性，并能与膜磷脂酰乙胺结合，保护膜脂不受自由基的侵袭［3］。
阿魏酸因其强氧化能力和能抑制酪氨酸酶活力的作用而受到化妆品行业青睐，但其中还有另外一个原因就是阿魏酸在290～330nm附近有良好的紫外线吸收，而在305～310nm的紫外线最容易诱发皮肤色斑。所以，阿魏酸可抑制皮肤衰老、减少色斑生成以及美白皮肤，从而在化妆品中得到广泛应用［4］。
2.2 抗血栓阿魏酸能有效地抑制血小板凝集，并且能抑制羟色胺、血栓素样物质的释放和选择性地抑制血栓素合成酶活性，使前列腺素和血栓素的比率升高［5］，因而它具有抗血栓作用。阿魏酸主要通过以下几种机制抑制血栓素释放：①选择性地抑制血栓素合成酶；②与血栓素发生拮抗作用；③通过抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游离，从而阻断TXA2等的生成［6］。阿魏酸抑制血小板聚集还与它能增加C-AMP水平和抑制磷酸二酯酶的活性有关。
2.3 降血脂作用在高脂饲料中添加0.2%的阿魏酸饲喂大鼠4周，老鼠血清胆固醇含量比不加阿魏酸的低得多，说明阿魏酸能降低血脂水平。阿魏酸降脂的机理被认为是它能竞争性地抑制肝脏中羟戊酸-5-焦磷酸脱氢酶活性，即阿魏酸有抑制肝脏合成胆固醇的作用［7］。
2.4 防治冠心病阿魏酸能降低心肌缺血和耗氧量［8］，在临床上被用于治疗冠心病、心绞痛。导致冠心病的最主要、最基本的病因是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化的诱因是脂质被自由基氧化。脂质氧化产物丙二醛与低密度脂蛋白生成具有细胞毒性作用的丙二醛-低密度脂蛋白，主要通过以下3个途径导致动脉粥样硬化［3］。
① 丙二醛-低密度脂蛋白被单核细胞吞噬后，使细胞内胆固醇代谢发生障碍，造成胆固醇积累，形成泡沫细胞。② 丙二醛-低密度脂蛋白使内皮细胞浆发生空泡变性，浆膜皱缩，导致细胞损坏和死亡。血管内皮细胞受损时，正常血管的抗血栓作用受到破坏，血小板在损伤处粘附、聚集并释放出胞浆中的活性物质，使血栓形成、内膜增厚、脂质浸润，促进动脉粥样硬化形成［9］。③ 抑制前列环素产生，引起TXA2的升高。TXA2通过抑制腺苷酸环化酶，使血小板和血管壁平滑肌内环磷酸腺苷(cAMP)减少，或做为Ca2+ 载体直接促进Ca2+内流和致密管系统的Ca2+释放，从而促进血小板聚集和局部血管收缩，加重内皮细胞损伤。而前列环素能起到扩张血管、限制血小板聚集和保护受损内皮细胞的作用。阿魏酸能通过抑制脂质氧化、降低血清中胆固醇含量和抗血栓作用而防治动脉粥样硬化，从而治疗冠心病［7，9，10，11］。
2.5 抗菌消炎阿魏酸对感冒病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和艾滋病病毒都有显著抑制作用。
Hirabayashi等将老鼠巨嗜细胞RAW264．7用流行性感冒病毒感染，发现采用阿魏酸和异阿魏酸处理时，干扰素-γ的产生分别下降43％和56％ ，活体实验也发现同样趋势［11］ 。采用同一细胞系观察阿魏酸对RSV诱导产生的炎症蛋白一2的影响，发现阿魏酸能大大降低该蛋白的产生［12］。而阿魏酸及其衍生物对艾滋病病毒的抑制作用使它成为一种潜在的化学治疗剂［13～15］。阿魏酸对病毒的抑制机理还可能与它能抑制黄嘌呤氧化酶的活性有关，因为该酶与一些炎症性疾病关系密切［16］。
阿魏酸对细菌的抑制作用表现得更为广谱。现已发现，阿魏酸能抑制宋内氏志贺氏菌、肺炎杆菌、肠杆菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、绿脓杆菌等致病性细菌和11种造成食品腐败的微生物的繁殖［17～19］ 。阿魏酸对细菌N一乙酰转移酶有较强的抑制作用，这可能是其具有抗菌作用的主要原因［18，19］。
2.6 抗突变和防癌作用最近，有关阿魏酸及其衍生物抑制结肠癌、直肠癌和舌癌的报道在增加。Kawabata等［20］采用偶氮甲烷(AOM)诱导F334鼠产生结肠癌，发现饲喂含有500mg／kg阿魏酸的异常病灶数下降27％。另有报道，阿魏酸的抗癌活性与其能激活解毒酶如谷胱甘肽转硫酶、醌还原酶的活性有关［21］。
除了以上介绍的功能外，阿魏酸还具有免疫调节［21］、提高活力、治疗男性不育［22］和清除亚硝酸盐等作用［23］。
3 阿魏酸的制备方法
阿魏酸可通过化学合成和从植物材料中提取获得。
3.1 化学合成阿魏酸化学合成多以香兰醛和丙二酸为原料，以无水吡啶为溶剂，哌啶作催化剂，通过缩合反应获得。但该法存在明显缺陷，因为它获得的阿魏酸是顺式和反式阿魏酸的混合物，且反应时间较长(可长达3周)，溶剂用量大，产率也很低［24］。
3.2 从植物中提取可通过3条途径从植物中获得阿魏酸：①从阿魏酸与一些小分子的结合物中获得；②从植物细胞壁中获得；③通过组织培养获得。米糠中的醇提物中含有多种甾醇和萜类的阿魏酸酯，其中最典型的物质是γ-谷维素，它占米糠油的1.5％ ～2.8％ 。目前生产高纯度反式阿魏酸的工业化方法就是将谷维素在90～100℃ 温度下采用氢氧化钠或氢氧化钾水解8h，而后用硫酸将pH值调至酸性以沉淀出阿魏酸。
植物细胞壁是阿魏酸的最重要来源。研究表明，碱和微生物产生的阿魏酸酯酶可将结合于细胞壁上的阿魏酸游离出来。一般认为，采用4％的氢氧化钠在通氮条件下常温反应24h可释放出细胞壁中的所有阿魏酸。由于碱解法耗时太长，该法过去仅限于分析细胞壁物质中的阿魏酸含量。最近，我们通过提高提取温度，并加入适合的保护剂，发现0．5％的氢氧化钠浓度在较短时间内就能将麦麸中大部分阿魏酸游离出来［25］，为碱解法的实际应用提供了可能。
阿魏酸酯酶(EC 3．1．1．1)是指能将阿魏酸甲酯、低聚糖阿魏酸酯和多糖阿魏酸酯中阿魏酸游离出来的一种酶［26］。真菌、细菌和酵母都能分泌阿魏酸酯酶。由于微生物在分泌阿魏酸酯酶的同时还分泌一些降解阿魏酸的酶系，目前采用微生物直接作用于细胞壁物质如蔗渣、麦麸等制备阿魏酸还未进入工业化生产水平，但在阿魏酸酯酶的研究上已进行了一些卓有成效的工作。①筛选了一批能高效分泌阿魏酸酯酶的微生物；②对该酶的酶学特性进行了详细研究，如酶的结构、最适温度、最适pH值及影响酶稳定性的其它因素；③探讨了阿魏酸酯酶与一些多糖降解酶的协同作用；④探讨了微生物产酶的影响因素和酶的工业化分离方法。今后，如果能在优化微生物产酶工艺上开展更多的研究，即可推动酶法制备阿魏酸的工业化生产。
采用植物组织培养法也是获得阿魏酸的一条重要途径。一些研究表明，对某些植物进行组织培养能使之产生较高产量的阿魏酸衍生物。如对糖甜菜、玉米进行细胞悬浮培养能获得水溶性的阿魏酸葡萄糖酯、阿魏酸蔗糖酯等［27］，含量高者可达20．0 μmol／g愈伤组织(干重)。采用筋骨草进行组织培养产生的阿魏酸量更高，达150 mg/L培养液，且大部分为游离阿魏酸［28］。可见组织培养法也是生产天然反式阿魏酸的一条重要途径。
4 阿魏酸的分析方法
4.1 高效液相色谱法用高效液相色谱法测定阿魏酸的含量，方法简单快速、结果准确、精密度高。其流动系统文献报道多采用酸性系统，主要有甲醇-水-磷酸系统、甲醇-水-冰乙酸系统、甲醇-乙腈-水-冰乙酸系统等，适当调整甲醇用量，可使阿魏酸与杂质峰分离度符合要求。
4.2 薄层扫描法薄层扫描法也是常用的阿魏酸含量测定方法之一。该法快速、灵敏，但其灵敏度仍不够理想。
4.3 高效毛细管电泳法毛细管电泳是目前应用最广泛的毛细管电泳的分离模式。其特点是简单、高效、快速、样品用量小、易自动化操作。
5 阿魏酸的应用及展望
5.1 医药品应用我国的某些中药材富含阿魏酸，如当归、川芎等，通常以阿魏酸作为有效成分来评价这些药材的优劣。现在已知阿魏酸及其衍生物有抗血栓形成、抗炎、止痛、抗紫外线辐射及抗自由基，以及调节人体免疫功能的作用，阿魏酸除了能有效降低人体血液粘度，清除血管壁血脂的沉积，促进血液微循环使皮肤得到滋养外，还能有效调节内分泌，降低皮肤色素的沉积，从而有助于皮肤抗衰老［29］。
5.2 食品应用阿魏酸在我国保健品中的知名度首推深圳“太太口服液”，该产品标出的功效成分就是阿魏酸。一般情况下，阿魏酸在食品中的应用，主要是作为食品抗氧化剂而得到使用的。如添加在面条、肉制品中等，可明显提高食品的品质。此外，如与V 、Vc并用，则有较强的协同作用，抗氧化效果更好。
5.3 化妆品应用阿魏酸能改善皮肤品质，使其细腻、光泽、富有弹性，因其具有两大特点而被化妆品行业所青睐，一是在290～330 nm附近有良好的紫外线吸收，而305～315 nm的紫外线最易诱发皮肤红斑。二是阿魏酸有很强的抗氧化作用，并有抑制酪氨酸酶的作用，从而起到抑制皮肤老化、美白皮肤的效果［30］。
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〔关键词〕金砖国家；OECD 高技术产品；出口竞争力；面板模型
〔中图分类号〕F4〔文献标识码〕〔文章编号〕1008-2689（2017）02-0081-07
一、 引 言
以巴西、俄罗斯、印度、中国、南非组成的金砖国家（BRICS）为代表的新兴经济体已逐渐成为世界经济的领头羊，其资源优势和体制优势愈来愈明显。随着世界经济一体化的提高，国际市场竞争日趋激烈，突出表现为科技尤其是高技术的竞争。高技术产品出口对推动产业结构升级，经济增长方式转变具有重要意义，是衡量一个国家科技实力、经济实力和出口实力的重要指标。因此，近年来，金砖国家开始日渐重视高技术产品出口竞争力的发展。
经济合作与发展组织（OECD）目前共有34个成员国，随着OECD国家市场的日益扩大与完善，逐渐成为“金砖国家”高技术产品的主要出口目标市场。但是，金砖国家对OECD国家高技术产品的出口还存在很多问题，高技术产品出口水平低，出口结构不均衡。因此，比较分析金砖国家对OECD国家高技术产品出口现状及其影响因素，不仅是重要的研究课题，更是发展金砖国家高技术产品出口实力，提升中国高技术产品在OECD市场上国际竞争力的需要。
关于高技术产品的界定，鉴于经济合作与发展组织公布的目录具有更广泛的国际可比性，更加适用于高技术产品的国际市场，因此，本文将采用OECD分类方法。文中选取国际贸易标准分类（SITC）第三版高技术产品出口数据以及联合国商贸局统计数据进行分析整理。
二、 相关理论概述及文献综述
竞争力问题的研究起源于20世纪70年代末80年代初的欧美。1979年美国贸易协定规定总统应向国会报告影响美国厂商在世界市场上竞争力的因素，提出增强美国竞争力的政策。在1986年世界经济论坛发表《关于国际竞争能力的报告》，初步形成关于国际竞争力研究的理论、原t、评估方法和指标体系等。自从1990年，世界经济论坛和瑞士洛桑国际管理与发展学院合作出版年度《国际竞争力研究报告》以来，国际竞争力便成为各国衡量其竞争地位的重要因素。
对于进行高技术产品出口竞争力的比较方法，房钰人用国际市场占有率（International Market Share Index）测算了中国汽车产业竞争力现状[1]。陈海波与王昕言基于R&D视角，运用聚类分析法对中国高技术产品出口竞争力进行综合评价[2]。刘俏和黄建忠[3]以及刘容欣[4]都采用贸易竞争优势（TC）指数进行分析，其中刘俏运用该指数纵向比较了“金砖五国”服务贸易各部门的竞争力，刘荣欣不仅测算了TC指数，还采用ITC的国际贸易数据库测算了显示性比较优势指数（RCA）。杜莉、谢皓采用出口相似度（ESI）指数以及转移份额分析法对中国与主要竞争对手对美高技术产品出口竞争力进行比较，发现中国高技术产品在美国市场上主要面临来自发展中国家的竞争，中国具有明显的竞争优势，但存在核心技术缺失、出口结构不均衡等问题[5]。
对于高技术产品出口竞争力的影响因素分析，江小娟以北京49家外商投资高技术企业为样本，从股权结构、技术水平及产品出口等方面分析了外商投资企业的地位和作用，认为外商直接投资（FDI）对中国高技术产品出口有非常重要的推动作用[6]。英国学者Dunning系统阐述了FDI的进入可以从资源、企业家才能、效率、税收、国际收支、经济一体化以及政治、社会和文化等多个方面对东道国的贸易竞争力产生影响[7]。Dosi[8]，Wakelin[9]以及彭中文[10]都认为R&D投入对高新技术产品出口有一定推动作用。Helpman认为科技进步对国际贸易有显著影响，不仅可以改变贸易方式，还能降低贸易成本，扩大世界总贸易量[11]。
三、 金砖国家对OECD国家高技术产品出口竞争力分析
对金砖国家对OECD国家高技术产品出口现状进行分析，并从两个方面量化分析金砖国家对OECD国家高技术产品出口竞争优势。通过出口相似度指数（ESI）分析金砖国家在OECD市场上高技术产品的相似程度，进一步分析其竞争性与互补性；通过显性比较优势指数（RCA）对金砖国家高技术产品出口竞争力进行分析，并对同类优势产品竞争强弱进行比较。
（一） 金砖国家对OECD国家高技术产品出口现状分析
从出口总值来看，2000年到2011年间，巴西对OECD国家高技术产品出口的波动幅度较大；俄罗斯出口比较稳定，均在10亿到25亿美元之间；印度与中国高技术产品出口额呈现显著上升的趋势；南非对OECD国家高技术产品出口呈现缓慢上升趋势，但高技术贸易总值相对其他金砖国家较少。其中中国是金砖五国中对OECD国家出口高技术产品贸易额最大的国家。
从出口结构来看，2000到2011年间，巴西是单一出口结构，对OECD国家高技术产品的出口以航空航天产品为主（61%），巴西国土面积居世界第五位，经济发展和国防需要给巴西发展航空工业带来广阔的市场。中国对OECD高技术产品出口主要是以计算机及办公设备（53%）和电子技术通讯设备（33%）为主，体现了中国制造的优势，也体现了中国高技术产品出口不平衡的特点。南非、俄罗斯与印度三国类似，以三大支柱产业为主。南非对于化学品出口量的持续增长，主要得益于南部非洲发展共同体国家对磷肥的需求，它的不可替代性以及南非当地磷矿储量的丰富性促进南非化学品产业的发展。化工产业是印度最古老的产业之一，是印度工业和农业发展的中坚力量，与此同时，印度的制药产业正在快速发展，价值400亿美元的医药正在申请专利。
（二） 基于出口相似度指数的竞争性与互补性分析
由于金砖国家对OECD国家高技术产品出口结构存在差异，通过金砖国家贸易总额不能够全面反映各国高技术产品在OECD国家市场上的竞争程度，为此引入出口相似度指数（ESI）。出口相似度指数可以在商品域和市场域（出口目的地）内测到，是由Finger和Kreinin 最先提出，用以衡量任意两国在第三方市场上出口产品的相似程度，其计算公式为：
在公式中，ESI表示出口相似度指数，XI ac ，XI bc分别表示a、b国向共同市场c国出口I产品的总值，Xac ， Xbc 分别表示a、b国向共同市场c国的所有产品出口总值。若ESI=0，表明a、b两国向c国商品出口结构完全不同；若ESI=100，表明a、b两国向c国产品出口结构完全相同。ESI越大，说明a、b两国向c国出口的商品结构越相似，ESI变动范围介于0到100之间[12]。
本文计算2000年到2011年的出口相似度指数，比较中国与其他金砖国家在OECD国家市场高技术产品出口相似度。
由图1可知，中国与其他金砖四国在2000年到2011年间出口相似度指数不高。2006年之前，中巴指数最高；2004年以及2006年之后，中印指数最高。从总体来看，2000年到2011年间，ESI最高值出现在2002年的中巴指数，说明中巴在OECD国家市场中存在5.12%的同类高技术产品的出口，存在一定的竞争性，但此后中巴两国出口的同类高技术产品比例降低，互补性增强。对于中印ESI指数，总体呈现上升趋势，两国出口到OECD市錾系母呒际醪品相似度逐渐增高，竞争性增强。中南与中俄的ESI指数也呈现下降态势，总体所占的比值较低，说明中国与南非以及俄罗斯在OECD市场上出口的高技术产品相似度低，出口商品结果性差异大，互补性强。
综上分析，金砖国家在OECD市场中，中国与其他金砖国家高技术产品出口存在一定竞争性，但总体相似度指数较低，各自高技术产品出口的结构性差异较大，中国与其他金砖四国在OECD市场上互补性较强。因此需进一步分析金砖国家各自的竞争优势，找寻影响金砖国家出口到OECD国家高技术产品的因素，在发挥自身优势的同时，积极促进金砖国家之间的进一步合作，为金砖国家更好的促进高技术产品对OECD国家的出口提供借鉴。
（三） 基于RCA指数的金砖国家高技术产品竞争力分析
显性比较优势指数，简称RCA指数，是分析一个国家或地区的某种产品是否具有比较优势时常使用的测度指标。其含义是：一个国家某种出口商品占该国出口总值的比重与世界该类商品占世界出口总值的比重二者之间的比率。该指标剔除了国家总量波动和世界总量波动的影响，可以较好的反映一个国家某一产业的出口与世界平均出口水平比较下的相对优势。计算公式为：
本文为了说明金砖五国的高技术产品在OECD国家市场上的竞争力，对RCA做如下变形：
其中，RCAic为i国高技术产品在OECD市场上的显示性比较优势指数；Xic为i国对OECD市场各类高技术产品出口额；Xi为i国对OECD市场的货物总出口额；Ic为OECD国家各类高技术产品总进口；I为OECD国家货物总进口[14]。
当一国RCA指数大于25，则表明该国该产业具有极强的国际竞争力；RCA指数介于125―25之间，表明该国该产业具有很强的国际竞争力；RCA指数介于08―125之间，则认为该国该产业具有较强的国际竞争力；RCA小于08，则表明该国该产业的国际竞争力较弱。本文计算2006年到2010年的显性比较优势指数，测算金砖国家九类高技术产品在OECD市场上的国际竞争力。
纵观金砖五国，中国在九类高技术产品中，有竞争优势的领域高达五类，明显领先其他国家，主要集中在电子计算机、机械仪器以及化学方面，体现出“中国制造”的优势；巴西在OECD市场上的竞争力次之，占据三个领域，具体表现为航空航天类、化学品以及军事武器类；印度在OECD市场的竞争力排名第三，主要表现在医药品及化学品方面；俄罗斯与南非在OECD市场中的竞争力最低，出口产品结构单一，分别是非电力机械与化学品行业，未来应优化商品结构，谋求多元化的发展。
四、 基于面板模型的金砖国家对
OECD国家高技术产品出口
竞争力影响因素分析〖BT）〗
（一） 面板数据模型介绍
面板数据含有横截面、时间和指标三维信息，利用面板数据模型可以构造和检验比以往单独使用横截面数据或时间序列数据更为真实的行为方程，可以进行更加深入的分析。
变系数模型是Panel Data 模型的一种，除了存在个体影响外，在横截面上还存在变化的经济结构，因而结构参数在不同横截面单位上是不同的。由于本文研究金砖国家对OECD国家高技术产品出口竞争力，需比较金砖五国对OECD高技术产品出口的影响因素，并对每个国家每个影响因素的影响程度进行比较，即比较各截面成员间变量的影响程度。因而该模型具有较好的代表性。变系数模型的一般表达式为：
（二） 变量选取与数据处理
影响高技术产品出口竞争力的因素较多，而大多数的学者均分析一个国家或地区的高技术产品出口竞争力影响因素，而未能比较多个国家或地区在某一市场上高技术产品出口竞争力的影响因素。高技术产品是否具有竞争力主要体现在两个方面：一方面是它的市场地位即该类产品的市场占有量，另一方面是销售情况即不同国家同类产品的出口总额，因此，本文所选取的被解释变量为金砖五国对OECD国家高技术产品出口总额（EXP）。解释变量有外国直接投资（FDI）、居民专利申请量（PAT）、研发支出占GDP比例（XPD）以及教育公共开支总额占GDP比重（PSE）。采用的数据为2000-2010年世界银行网站的相关指标统计数据。为消除面板数据存在的异方差现象，减少数据的波动，对上述序列EXP、FDI、PAT、XPD、PSE取自然对数，本文的分析工具为Eviews6.0。
得到如下表达式：
（三） 面板固定效应变系数模型构建
1. 单位根检验
通过面板数据进行单位根检验，在LLC、IPS、ADF-Fisher、PP-Fisher检验条件下均通过5%的显著性水平，而且都是一阶单整，即I（1），说明数据平稳，可以进行模型建立。
2. 协整检验
基于单位根检验的结果发展5个变量是平稳的，接下来要进行协整检验，本文采用Kao检验，结果如下：
根据上表检验结果可知，变量之间存在着长期稳定的均衡关系，其方程的回归参差是平稳的，可以在此基础上建立回归方程。
3. Hausman检验
通过Hausman检验确定面板数据模型的随机效应与固定效应，Hausman检验原理是先建立随机效应回归表达式如下yi=α+vi+xiβ+ui，用Hausman检验该模型是否是随机效应模型，原假设为应建立随机效应模型。经过检验得到如下表，P值小于0.05，说明拒绝原假设，建立固定效应模型。
4. F检验
其原理是确定原假设
根据其判定规则，分别构建变系数模型、变截距模型、不变参数模型，并考虑其自由度后，根据Eviews6.0输出的结果，对残差平方和S1、S2、S3进行整理，计算如下F1、F2统计量：
首先F2与相应临界值做比较，如果小于临界值，则接受假设H2建立不变参数模型，否则用F1与相应临界值做比较，如果F1小于临界值，则建立变截距模型，否则建立变系数模型。
通过三种模型的检验，得到S1 =0.504707，S2 =2.781175，S3 =4.260917，已知N=5，K=4，T=11，分别计算出F1= 8.457139，F2=11.16354，在给定5%的显著性水平下相应的临界值为
5. SUR回归分析
横截面的异方差与序列的自相关性是运用面板数据模型时可能遇到的最为常见的问题，此时运用OLS可能会产生结果失真，因而对影响金砖五国对OECD高技术产品出口竞争力因素分析采用不相关回归方法 （Seemingly Unrelated Regression， SUR）来估计方程。回归结果见表。
经检验，模型拟合度相当好，金砖国家对OECD国家高技术产品出口总额与解释变量存在显著性关系。
五、 促进中国对OECD国家高技术产品
出口竞争力的对策建议
金砖国家对OECD国家高技术产品出口总值不高，结构单一。中国与其他金砖国家在OECD市场上高技术产品出口存在一定竞争性，但总体相似度指数较低，结构性差异较大，互补性较强。金砖五国在OECD市场上各有优势，中国主要集中在电子计算机、机械仪器以及化学方面，体现出“中国制造”的优势；巴西竞争优势具体表现为航空航天类、化学品以及军事武器类；印度主要表现在医药品及化学品方面；俄罗斯与南非在OECD市场中的竞争力最低，出口产品结构单一。
（一） 实行税收激励政策
由FDI指标所示，中国与南非两个国家不能简单断定FDI指标对高技术产品出口到OECD国家竞争力的影响。但对于巴西、俄罗斯与印度来说，外商直接投资对竞争力产生很大影响，系数分别为019、039与013。从变系数模型回归结果来看，俄罗斯在FDI领域的贡献率比较高。为了吸进外资，俄罗斯逐渐减少对外资经营活动的限制，使外国投资者享受税收的国民待遇原则。中国应借鉴俄罗斯对高技术产品的税收优惠政策，使外资项目享受一定程度的优惠，另外，可以对外资提供担保或者融资方面的支持，积极吸引外资流入。
（二） 提高知识产权保护
由PAT指标可知，在巴西、俄罗斯以及南非三国，专利申请量不能很好的影响出口到OECD国家高技术产品的总额。但是印度与中国高技术产品出口与专利申请量有很大关联，系数分别为070以及144。中国的专利申请量对高技术产品的出口贡献率最大，但是，专利转化为高技术产品出口的效率较低。印度对高科技发展的重视建立了非常完善的知识产权保护制度，改进专利申请审批的程序，加快专利投产速度。中国应借鉴印度知识产权保护的做法，完善专利法，提高对专利的保护力度，同时，采用一些专利激励政策， 鼓励企业积极采用专利，提高专利投产率。
（三） 进行科技体制创新改革
对于XPD指标，金砖五国都表现出比较高的显著性。其中南非对研发的投入对出口高技术产品的影响力最大，系数为402，其次为巴西、中国、俄罗斯及印度。南非科技体系较健全，政府29个部委中14个与科技有关，国家科技委员会负责执法，南非科技部负责发展、协调和管理国家创新体系，为科技研发提供战略指导和支持，并确定在科学、基础研究和定向服务研究方面的合理投入[16]。中国应借鉴南非政府对科研的管理模式，支持具有创新性研发的高技术项目发展，制定适合本土高技术产业发展的机制。
（四） 调整教育结构
对于PSE指标，俄罗斯、印度和南非P值都通过了显著性水平001的检验，巴西与中国通过了显著性水平005的检验，说明教育的投入对高技术产品出口影响较大，系数分别为295与140。由此可见，在巴西，教育占GDP的比重对高技术产品的出口贡献率最大。巴西通过立法保证教育投入，制定“全民教育十年计划”促M教育公平，成立“基础教育发展及教学促进基金会”负责基础教育的政府资金的分配与使用，加强监测提高教育质量。中国也应该借鉴巴西的教育模式，致力于各级各类教育的全面、均衡发展，同时加大对于低收入阶层的经费扶持力度，以保障教育公平，坚持科教兴国、人才强国战略，通过教育从根本上提高国家的整体高技术产品的出口竞争力。
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