发布时间：2024-02-29 16:27:25
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[关键词] 骨关节炎；膝疼痛；25羟基维生素D
[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）05（a）-0067-04
Relationship between 25-hydroxyvitamin D and pain in knee osteoarthritis patients
SHI Shao-hui1 WU Guo-ping1 WEN Hai-zhao1 GAO Hua-ying2
1.Orthopedic Center，General Aviation Hospital，Beijing 100012，China；2.Clinical Laboratory，General Aviation Hospital，Beijing 100012，China
[Abstract] Objective To investigate the relationship between 25-hydroxyvitamin D and pain in knee osteoarthritis patients. Methods 177 cases of in knee osteoarthritis outpatients were divided into experimental group and control group from August 2012 to October 2014 in Aviation General Hospital.135 cases were divided into experimental group with chief complaint of knee pain，42 cases were divided into control group with chief complaint of prescription without knee pain.The severity of osteoarthritis was graded with the standard Kellgren and Lawrence throw weight-bearing anteroposterior X-ray.All the patients underwent fasting serum levels of 25-hydroxyvitamin D testing.SPSS 13.0 software was applied for correlation analysis. Results The concentration of serum 25-hydroxyvitamin D was respectively （14.893±7.570）ng/ml and （19.870±8.460）ng/ml in experimental group and control group，the difference was statistically significant （t=5.875，P
[Key words] Osteoarthritis；Knee pain；25-Hydroxyvitamin D
膝关节骨性关节炎是一种慢性关节疾病，临床上以中老年发病最常见。其病理特点为局灶性关节软骨的退行性变，软骨下骨质变密（硬化），骨赘形成和关节畸形。机体维生素D状态与年龄密切相关，在机体老化过程中，维生素D贮存下降。以往研究发现维生素D缺乏不仅能改变骨矿物质代谢，还可能影响软骨新陈代谢[1-3]。因此，维生素D可通过影响骨和软骨的代谢，从而改变膝关节骨性关节炎的疾病进展过程。膝关节骨性关节炎的主要临床表现是关节疼痛和活动不灵活，但患者疼痛的严重程度和相应膝关节X线分级无明确相关性[4]。目前除了年龄、性别、高负荷工作等因素外，其他因素与膝关节疼痛关系文献报道较少。本文研究的目的是探讨膝关节疼痛与维生素D水平之间的关系，为临床治疗提供理论依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取航空总医院2012年8月～2014年10月因膝关节骨性关节炎门诊就诊的患者177例，其中，女性112例，男性65例；年龄43～71岁，平均57.1岁。所有患者均符合骨性关节炎临床诊断标准，间断口服治疗骨性关节炎药物硫酸氨基葡萄糖胶囊6个月以上，且在入组时行静脉血检查前3个月内未口服非甾体类消炎止痛药物。所有患者在入组时常规行膝关节X线检查，膝关节X线根据Kellgren和Lawrence分型进行分级。给予患者静脉血行骨免疫检查，检测血清25羟基维生素D水平，并结合患者疼痛情况给予疼痛（visual analogue scale，VAS）评分。将患者分为两组，实验组，该组患者入组时以膝关节炎疼痛为主诉再次就诊，共135例，其中女性85例，男性50例；年龄43～70岁，平均59.1岁。对照组，该组患者就诊时，疼痛不明显，为复查定期开骨性关节炎药物患者，共42例，其中女性27例，男性15例；年龄45～71岁，平均52.7岁。
1.2 Kellgren和Lawrence骨性关节炎分级
门诊患者行膝关节负重正位X线，分级采用Kellgren和Lawrence骨性关节炎分级。包括：0级，无骨赘或关节间隙不变窄；1级，可有骨赘或可疑关节间隙变窄；2级，明显骨赘伴有可疑关节间隙变窄，或中度关节间隙变窄（伴有或不伴有骨赘）50%，常伴有骨囊肿、骨赘等；4级，关节间隙明显变窄。
1.3 25羟基维生素D的检测方法
两组患者均空腹采血，收集静脉血各3 ml，室温放置1 h以内，3000 r/min离心10 min，吸取上层血清 -80℃低温保存。采用酶联免疫法测定血清中的25羟基维生素D水平，按试剂盒说明书操作。试剂盒购自英国Immunodiagnostic Systems Limited公司。
1.4 统计学方法
数据用SPSS 13.0统计学软件进行处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，相关性采用Pearson相关分析，组间比较采用独立样本t检验或方差分析，以P
2 结果
2.1 两组25羟基维生素D水平的比较
实验组25羟基维生素D值为（14.893±7.570）ng/ml显著低于对照组的（19.870±8.460）ng/ml，差异有统计学意义（t=5.875，P
2.2 实验组不同亚组间25羟基维生素D值水平及疼痛的比较
根据Kellgren 和 Lawrence骨性关节炎分级，虽然1级患者25羟基维生素D值水平低于其他各组，但1～4级不同组间25羟基维生素D值水平之间差异无统计学意义（F=0.886，P=0.321）。1～4级不同组间疼痛评分之间差异无统计学意义（F=0.421，P=0.298）。实验组25羟基维生素D值水平与疼痛之间呈负相关（r=0.801，P
3 讨论
膝关节骨性关节炎病理特征是关节软骨的缺失以及由此带来的软骨下骨的一系列变化，给患者带来明显的功能障碍和生活质量下降。其影像学表现为骨质增生、膝关节间隙变窄等表现，而临床症状主要表现为关节疼痛。引起膝关节疼痛机制有过度劳累引起的肌肉劳损、疲劳，软骨下骨小梁的微骨折，炎性物质的刺激，半月板磨损，髌股关节压力增高，软骨下骨的重塑形期的静脉充血等多种。目前临床上除确定膝关节疼痛与年龄、性别及高负荷工作等因素有关外，Muraki等[5]通过基因检测发现维生素D受体基因是关节炎疼痛的一个独立危险因素。人体内维生素水平高低受人种、气候、年龄等多种因素影响，故尚缺乏维生素D水平界定标准。大多数学者认为，
维生素D缺乏在全世界都普遍存在。人体的维生素D主要靠紫外线照射后的代谢转换以及额外的维生素D补充获得。以往流行病学研究显示，体内低维生素D水平将加快骨关节的发展，低膳食维生素D摄入量增加使膝骨关节炎的进展的风险增加[6-9]。Chaganti等[10]在另一组老年妇女8年随访研究中发现，低血清25羟基维生素D水平髋关节骨性关节炎发生率升高。维生素D缺乏是如何引起骨关节炎进展的，具体的机制不详。维生素D受体存在于多种组织中，其中包括软骨细胞等[11]，体外实验中维生素D能刺激成熟的关节软骨蛋白多糖的合成[12]，这表明维生素D可能通过软骨细胞维生素D受体直接影响到关节软骨的新陈代谢，从而影响关节软骨细胞的活性，造成骨的某些机械性能的变化，这些机械性能的变化使得关节炎的易感性增加，导致早期的关节退行性改变。最近研究[13]表明，血清25羟基维生素D水平均与膝关节软骨减少损失有关，然而在调整年龄、体重指数等相关因素后，膝关节骨性关节炎与维生素D水平之间相关性不再存在。这可能是由于种族不同，维生素D代谢有关的环境因素中的差异，或存在其他的遗传因素影响维生素D受体的功能，即以维生素D受体基因多形态性来解释。
膝关节骨性关节炎最早病理改变是软骨基质内糖蛋白丢失时关节表层的软骨软化，在X线平片无特殊改变；以后随着软骨退行性改变及软骨下的骨质出现微小的骨折、坏死，关节面及周围的骨质增生，在X线上表现为关节间隙变窄、骨质增生、骨赘形成及骨囊性变。然而膝关节骨性关节炎患者疼痛程度与影像学表现之间关系存在争议。以前的一项流行病学调查[14]发现，10%的男性和20%的妇女膝关节疼痛严重患者，其膝关节X线无骨性关节炎改变；老年膝关节骨性关节炎患者中，约50%的男性和40%的妇女，X线表现为严重骨性关节炎，但不伴有膝关节疼痛[4]。这表明除了影像学因素外，还存在其他与膝关节疼痛有关的因素。蒋建新等[15]研究发现绝经妇女膝关节骨性关节炎影像学KL分级程度与维生素D呈正相关。在本研究中，25羟基维生素D水平低的患者往往伴有膝关节疼痛，而与膝关节骨性关节炎影像学分级、患者膝关节疼痛评分差异无统计学意义，但对于骨性关节患者长期口服药物治疗疼痛效果不佳患者，其血清25羟基维生素D水平低，且血清25羟基维生素D与疼痛呈负相关。虽然本文不是大样本实验研究，且女性患者相对较多，但从本研究结果提示，膝关节疼痛与膝关节影像学表现严重程度无相关性，低25羟基维生素D水平可能是膝关节疼痛一个独立的危险因素，对于膝关节炎疼痛治疗效果不佳患者可适当添加25羟基维生素D，具体实验结果及治疗效果需进一步增大样本，多中心实验研究来印证。
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差异有统计学意义（P0.05）。三组HRV比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。A、B组Hcy、BPV、HRV间并无明显相关性；C组中BPV与Hcy无明显相关性， 而HRV与Hcy呈正相关（r=0.325， P=0.020
【关键词】 原发性高血压；冠心病；同型半胱氨酸；血压变异；心率变异
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2017.02.001
Study on correlation of blood homocysteine， blood pressure and heart rate variability in patients with hypertension complicated with coronary heart disease LIU Xiang-yang， TANG Liang-qiu， FAN Wen-mao， et al. Department of Cardiology， Guangdong Province Shaoguan City Yuebei People’s Hospital， Shaoguan 512026， China
【Abstract】 Objective To explore correlation of blood homocysteine （Hcy）， blood pressure variability （BPV） and heart rate variability （HRV） in patients with hypertension complicated with coronary heart disease. Methods There were 59 patients without hypertension and coronary heart disease （group A）， 11 patients with primary hypertension （group B） and 65 patients with primary hypertension complicated with coronary heart disease （group C）. Their Hcy levels were detected and blood pressure was dynamically monitored， with 24 h average systolic blood pressure standard deviation （24 h SSD） as analysis index of BPV. Dynamic electrocardiogram examination was performed， and all the sinus beat RR interphase （short for NN interphase） standard deviation （SDNN） represent HRV， to analyze correlation of Hcy and HRV in pure primary hypertension patients and hypertension complicated with coronary heart disease patients. Results Group A had lower Hcy as （9.37±1.03） μmol/L than （11.61±4.27） μmol/L
in group B and （13.23±5.02） μmol/L in group C. Their differences had statistical significance （P
（1 mm Hg=0.133 kPa） than （13.83±3.46） mm Hg in group B and （13.82±3.58） mm Hg in group C. Their differences had statistical significance （P0.05）. There was no statistically significant difference in HRV in three groups （P>0.05）. There was no obvious correlation in Hcy， BPV and HRV between group A and group B. HRV had positive correlation with Hcy （r=0.325， P=0.020
【Key words】 Primary hypertension； Coronary heart disease； Homocysteine； Blood pressure variability； Heart rate variability
近年来许多研究发现血桨同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）与高血压存在相关性， 是冠心病（coronary heart disease， CHD）等[1]心血管疾病的危险因素， 但Wang等[2]认为在中国人群Hcy水平与冠心病发病并无联系；同时目前认为高血压患者血压变异性（blood pressure variability， BPV）越高， 其靶器官损害越大[3]；并且近年来研究证明心率变异性（heart rate variability， HRV）可广泛用于评价冠心病患者恶性心律失常发生率及住院期间病死率等[4]， 国外学者报道了高血压患者Hcy水平与BPV相关[5]， 国内学者观察了Hcy水平与HRV的相关性[6]， 但未见高血压合并冠心病患者Hcy水平与BPV及HRV相关性的报道；本研究拟明确高血压合并冠心病患者血Hcy、BPV是否高于单纯高血压患者， HRV是否低于单纯高血压患者；观察高血压患者及合并冠心病患者Hcy与BPV及HRV的相关性；判断Hcy水平是否通过BPV及HRV的变化来影响高血压合并冠心病患者的预后。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 2015年4月～2016年6月本院心内科住院患者；高血压：收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg的患者， 均符合2013年中国高血压防治指南诊断标准；冠心病：经冠状动脉（冠脉）造影或冠脉CT血管造影检查明确冠脉直较琳≥50%。排除标准：继发性高血压、正在服用叶酸和（或）B族维生素类药物、 心功能Ⅳ级、肝肾功能明显异常者。A组：59例同期住院患者， 排除高血压病、冠心病；B组：119例原发性高血压患者；C组：65例原发性高血压合并冠心病患者。
1. 2 方法
1. 2. 1 生化指标及血Hcy测定 入院后第2天采空腹血， 采用OLYMPUS AU 2000全自动生化分析仪测定患者空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）， 超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；用EDTA抗凝管， 清晨空腹取肘静脉血4 ml， 收集血浆， 按同Hcy检测试剂盒（武汉生之源生物科技有限公司提供）操作程序测定。
1. 2. 2 BPV的测量 动态血压监测（ABPM）采用迪姆软件（北京）DMS-ABP型动态血压记录仪分别对三组患者进行24 h ABPM， 测量间隔为日间（06：00～22：00） 每隔30 min监测 1 次； 夜间（22：00～次日06：00） 每隔60 min 监测1次， 测量有效率>85%。选取24 h SSD为BPV分析指标。
1. 2. 3 HRV的测量 动态心电图监测采用三通道固态式DCG监测系统（美国美林公司）， 进行时域分析， 选取时域分析指标中的SDNN为HRV的衡量指标。
1. 3 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；组间比较采用单因素方差分析；相关关系采用Pearson偏相关分析及多元逐步回归分析。P
2 结果
2. 1 三组研究对象住院期间临床资料 三组研究对象在年龄、体质量指数（BMI）、血脂水平、HbA1c、24 h SSD方面比较， 差异有统计学意义（P
2. 2 三组研究对象Hcy、BPV及HRV的比较 A组Hcy低于B组及C组， 差异有统计学意义（P
2. 3 相关性分析 三组BPV、HRV、Hcy与其他因素间的关系采用Pearson偏相关分析， 在控制年龄、FBG、HbA1c、hs-CRP、血脂、BMI的影响后， A、B组Hcy、BPV、HRV无明显相关性；C组中BPV与HRV呈负相关（r=-0.287， P=0.041
20.060X3+81.401X4+57.317X5其中Y代表BPV， X1代表hsCRP， X2代表Hcy， X3代表TC， X4代表HDL-C， X5代表LDL-C。
3 讨论
Hcy是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸， 有非常广泛的生物学效应。高Hcy血症通过多种途径促进高血压的发生发展。BPV即血压波动性， 常随着行为、周围环境、心血管的反应性、昼夜节律及心理变化而变化。Mancia[7]
等发现血压正常者、不同分级的高血压患者血压变异呈进行性升高， 认为可能是高血压患者机体调节血压的机制异常等多种因素致使血管顺应性明显降低， 动脉发生硬化， 反过来加剧血压的增高及血管重塑， 改变压力感受器的敏感性， 进而增大BPV；HRV是窦房结水平自主神经功能的调节状况及心脏自主神经功能的变化的指标， 反映了交感-副交感神经张力及其平衡， 是预测心脏患者死亡的独立危险因子， 我们可以通过HRV了解心肌缺血情况及冠脉病变的严重程度[8]。
本研究提示年龄越大， 患者高血压病、冠心病、血糖异常几率越大， 因此单纯高血压患者及高血压合并冠心病患者年龄高于A组， 并且年龄越大的高血压患者越容易患冠心病；同时随着年龄的增长， BMI越高；高血压合并冠心患者TC反而低于单纯高血压及A组（P
综上所述， 本研究探讨了高血压合并冠心病患者Hcy、BPV、HRV的变化情况， 证明Hcy水平与HRV呈负相关， 而与BPV无明显相关， 提示Hcy水平对高血压合并冠心病患者的预后影响与BPV无明显相关， 而与HRV的变化有明显相关， 可以通过Hcy水平及HRV的变化初步评估此类患者的预后。但由于本研究在高血压合并冠心病患者并未对冠脉病变严重程度进行分组， 因此需进一步进行大样本的细化分组来明确观察。
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【关键词】原发性高血压；RAS关键基因；基因多态性；证候
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）02-0039-03
原发性高血压（essential hypertension， EH）是以动脉血压持续性升高未主要临床表现的一种疾病，是引发多种心脑血管疾病的重要危险因素。近年来学界研究一般认为，EH是环境因素与遗传因素相互作用的结果，需要多基因与环境因素的交互作用。[1]有学者研究发现[2]，遗传决定的血压差异占20%-60%，由此可见，EH的发病及发展，是由基因-基因、基因-环境间相互作用所决定的，故EH为一种多因素疾病（multifactor disease）。
一、研究现状
1 EH易感基因研究：
现代研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin System， RAS）可以调节水钠代谢、影响血管容积和心血管重塑来调节血压。RAS系统主要成分包括血管紧张素原、肾素、血管紧张素转换酶、血管紧张素II和血管紧张素Ⅱ型受体。RAS系统是当今学界研究EH相关基因的重点，研究主要集中在AGT、ACE及AT1R三个基因表型上。
1.1 AGT与EH发病关系
血管紧张素原（angiotensin，AGT）是活性物质AngⅡ的唯一前体物质，是RAS系统中重要的限速环节。AGT经肾素分解形成血管紧张素Ⅰ（angiotensin，AngⅠ），再经ACE作用形成有生物活性的八肽AngⅡ，可引起血管收缩， 刺激肾脏对钠重吸收，最终导致血压升高。[3]AGT基因表达的变异可引起体内AGT水平的变化，从而影响血压水平。
朱铁兵的研究[4]认为AGT基因M235T位点EH组的基因型MM、MT和TT和对照组比较虽然有差异，但无统计学意义，EH组等位基因T的频率显著高于对照组。周晓红等[5]进行相似的研究，结论却有所不同，她认为该位点EH组的基因型MM、MT和TT和对照组相比有明显的差别，具有统计意义，等位基因T在EH组显著增高，是高血压发病的危险因素。叶琼等[6]亦进行相似研究，其得出的结论与周氏像类似，不过其认为AGT基因M235T位点等位基因T的差别在男性中表现得更加明显。另有人针对所有该位点的多态性研究进行了Meta分析，总结出十篇无异质性的文献，其结论为TT与MM+MT比值的OR为1.76，MM与TT+MT比值的OR为0.67，等位基因T的OR为1.54，结果比较有统计学意义，等位基因T伴随EH危险性的增加而增加，基因型MM可能是EH发病的低危因素[7]。
1.2 ACE与EH发病相关性：
血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因是RAS系统关键组成基因之一，其在16号内含子内存在着插入（insertion， I）和缺失（deletion， D）两种变异，其变异可显著影响血压水平。ACE活性升高可使血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）含量增加，促进血管收缩，使血压升高。
云美玲[8]等通过研究海南黎、汉族高血压患者ACE基因多态性与EH发病的相关性，研究发现海南黎族及汉族人群的ACE基因D位点频率均比I位点频率低，黎族高血压组与正常组之间ACE基因DD、DI、II基因频率及D、I等位基因频率均无显著性差异，而汉族高血压与正常组之间上述基因位点均有显著性差异，ACE基因I/D多态性是汉族人群高血压易感基因，而不是黎族人群的易感基因。路方红等[9]比较高血压家系与血压正常家系的ACE基因I/D突变及醛固酮合成酶（CYP11B2）基因C（-344）T位点单核苷酸多态性的关系，研究发现与正常家系组相比，高血压家系组第一、二、三代ACE基因DD、D等位基因频率均升高，且CYP11B2基因与ACE基因存在交互作用。ACE I/D基因及CYP11B2基因是家族性EH的易感基因。王佐广[10]等对11项ACE基因及ACEI降压效果的临床研究进行meta分析，分析发现ACE基因DI、D位点多态性是EH的易感基因，且对ACEI降压药物具有更好的反应。戚小华等[11]针对朝鲜族与汉族人群之间高血压组和非高血压组ACE基因的多态性关系进行相关研究，研究发现朝鲜族及汉族高血压和正常人群之间，ACE基因多态性分布频率不存在统计学上的差异，ACE基因也许不是朝鲜族及汉族高血压的易感基因。
1.3 AT1R与EH发病相关性：
血管紧张素（angiotensin，Ang）具有极强的内源性升压作用，其必须通过受体与靶细胞结合才能发挥作用。目前已知的受体有血管紧张素1型受体（Ang Ⅱ Type 1 Receptor， AT1R）及血管紧张素2型受体（Ang Ⅱ Type 2 Receptor， AT2R）。1994年法国学者[12]通过PCR技术分析发现AT1R基因存在T537-C、A1062-G、A1166-C、G1517-T和A1878-G位点，其中A1166-C位点与EH发病存在相关性。AT1R基因为当今研究热点。
JIANG Zhenni[13]等研究125例汉族EH患者AT1R基因多态性与EH发病先相关性，发现C等位基因与正常对照组相比具有明显差异，AT1R A1166位点C等位基因可能为汉族人群原发性高血压的易感基因。李文悌[14]罗洁[15]等研究湖南地区EH患者AT1R 的A1166位点多态性，均发现AT1R基因A1166位点的C等位基因与湖南地区汉族人群EH具有一定的关系AT1R基因A1166位点的C等位基因可能为湖南汉族人群EH的易感基因。向林[16]等研究重庆地区汉族EH患者AT1R基因A1166C位点多态性的相关性，发现EH组AA基因、C基因频率均显著高于正常对照组，而AA基因频率显著低于对照组，AT1R基因A1166C位点与重庆地区EH发病具有相关性，此外该在EH组中还发现罕见的CC纯合子基因。徐欣等[17]研究苏南地区EH患者，虽然发现AT1R的C等位基因频率EH组较正常组高，但是差异无统计学意义，故AT1R基因或许不是苏南地区EH的易感基因。此外，国内有学者针对AT1R基因T573位点进行相关研究，姚晓光[18]李南方[19]等对新疆哈萨克族EH患者该位点多态性进行相关性研究，发现T573基因的TT和TC等位基因为新疆哈萨克族EH患者的易感因素。但张奎星[20]等研究EH伴冠心病患者，AT1R基因T573C位点与其发病无关。
2 高血压中医证候研究：
高血压在传统中医中没有特定的病名，多属于“眩晕”、“头痛”、“风眩”等病证的范畴。现多依据《中药新药临床研究指导原则》[21]将高血压分为4种证型：肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿壅盛、阴阳两虚。然而疾病病因病机复杂，临床分型也不尽相同。
范军铭[22]等将1760例高血压病患者的资料，建立9因子35条目高血压病证候构成模型。分析疾病病位在心、肝、肾，以虚证为主、虚实夹杂。中医证型为：肾精亏虚，心肝火旺证；心阴亏虚，心神失养证；气阴两虚证；肝肾不足，心脉瘀阻证；肝阳上亢证；肝肾阴虚证；肝火亢盛证；痰瘀内阻证；肝火上炎证。黄桂琼等人[23]在粤港地区EH证候调查中，按频次高低依次为：阴虚阳亢证（29.6%）、肝阳上亢证（18.6%）、肝肾阴虚证（12.7%）、阴阳两虚证（12.5%）、痰湿壅盛证（11.4%）。胡明华[24]在原发性高血压的辨证分型论治中指出，高血压病的病机可概括为气血阴阳失调和内生五邪相干，辨证分型为：肝阳上亢型、心阴亏虚型、肝肾阴虚型、心脾两虚型、阴阳两虚型、气虚血瘀型、痰湿中阻型。中华中医药学会《高血压中医治疗指南》[25]认为高血压病可分为七型：肝火上炎证、痰湿内阻证、瘀血内阻证、阴虚阳亢证、肾精不足证、气血两虚证、冲任失调证。
根据上述等研究显示，高血压中医证候中，实证以痰、瘀为主要病机，痰湿壅盛、瘀血阻滞等占有较大比例。虚证则以肝肾亏虚、阴阳失调者多见。
3 原发性高血压中医证型与基因的相关性研究
原发性高血压作为一种多基因遗传性疾病，在年龄、性别、地区及种族等多方面都存在差异，具有遗传异质性。而上述多种影响因素也是中医证候形成过程的重要背景。近年来许多学者对EH中医证型与AGT、ACE及AT1R基因多态性的相关性进行了研究。
3.1 AGT基因多态性与EH中医证候关系
廖慧玲等[26]研究四川泸州地区140例EH患者AGT基因M235T多态性与EH发病相关性，研究发现高血压组与正常组之间相比较，M235T基因型分布频率有明显差异。除了肝火亢盛组之外，正常对照组与阴虚阳亢、痰湿壅盛、阴阳两虚证型相交均有统计学差异。而肝火亢盛证与痰湿壅盛证、阴虚阳亢证与阴阳两虚证之间均无明显差异，其余证型两两相较均有差异。AGT基因M235T多态性与EH发病密切相关，且中医虚证与实证之间基因多态性存在差异。邢齐树等[27]针对安徽合肥地区120例汉族EH患者进行类似研究，发现EH组MM、MT基因型及M等位基因频率显著低于正常对照组，而TT基因型及T等位基因显著高于正常对照组。而肝火亢盛组与正常对照组之间相较，TT基因型及T等位基因显著升高，但是EH组各证型之间均无明显差异。AGT M235T基因TT基因型与EH肝火亢盛型有密切关系。万迎新等[28]对北京地区EH患者进行类似研究，发现AGT基因M235T位点在肝火亢盛型与阴阳两虚型之间存在显著差异，以TT型出现频率较高，EH肝火亢盛型具有内在分子生物学背景。
3.2 ACE基因多态性与EH中医证候关系
严威等[29]在观察160例原发性高血压患者的ACE基因多态性的分布规律中发现，肝火亢盛证的患者ACE基因DD型比率以及D等位基因频率明显高于非肝火亢盛证（P
3.3 AT1R基因多态性与EH中医证候关系
卢全生等[33]在观察206例汉族原发性高血压中医证型的AT1R基因A1166C多态性的分布，发现基因分型与中医分型：高血压病各证型中AA基因型与AC加CC基因型分布，差异亦无显著性。董昌武等[34]研究安徽合肥地区120例EH患者AT1R基因多态性与中医证候相关性。发现各证型中， 阴阳两虚型与正常对照组之间AT1R基因A1166位点AC、CC基因型及C等位基因存在显著差异，其他各证型之间及与正常对照组比较均无显著性差异。EH阴阳两虚型可能与AT1R基因A1166位点AC、CC基因型及C等位基因存在相关性。万迎新等[35]通过检测168例EH患者AT1R基因的mRNA表达，发现各证型间mRNA表达存在较大差异，尤其是肝火亢盛型与阴阳两虚、阴虚阳亢型存在显著差异。
二、小结与展望：
原发性高血压RAS系统三个关键基因ACE、AGT及AT1R与EH发病及EH中医证型之间的关系已有了大量研究，这有助于从分子流行病学角度解释EH发病机理，以及理解中医证型的分子流行病学意义。但是原发性高血压作为多因素疾病，内在因素，如性别、年龄、体重等，及外在环境因素，如饮食、气候、地域等，对原发性高血压发病的影响是不容忽视的。当前针对原发性高血压发病基因的研究，往往局限于基因与基因之间的相关性研究，而针对基因与环境间相互作用的研究相对较少。
中医证候作为对疾病过程中所处一定阶段及当前阶段的病位、病因、病性以及病势等所作的病理性概括，是机体内因和环境外因共同作用于机体反应状态，并随着病程的发展而相应发生变化。[36]在今后研究中，可以通过对EH不同证候类型的RAS基因多态性进行关联分析，结合中间表型相关性研究与相关环境因素的交互作用的关联分析，阐明 EH 证候分型与RAS基因多态性分布特点的部分机制。为原发性高血压早期预防及治疗提供依据。
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基金项目：
国家自然科学基金项目（81173196）
作者简介：
[关键词]危险因素；血清同型半胱氨酸；急性脑梗死；神经功能缺损；发生率
[中图分类号]R277.7
[文献标识码]B
[文章编号]2095-0616（2016）23-198-04
急性脑梗死是指脑组织局部突炭性血液供应障碍，或忽然中断导致的脑组织坏死Ⅲ。一般是因脑部血液供应动脉出现粥样硬化、血浆浓度升高等各种原因导致脑血栓形成，以致脑血管管腔不完全闭塞或完全闭塞，引发脑组织局部急性脑供血不足而发病。急性脑梗死发病无规律性，安睡、工作、运动时皆可发病，起病会在数小时到2天内达到高峰，常表现为头痛、眩晕、行为动作突然停止、耳鸣等，且发病后可致患者单个肢体或单侧肢体功能障碍，即半身不遂，严重者甚致人死亡。因此，采取有效的检查手段，对其进行预防和危险因素的控制一直是降低急性脑梗死发病后遗症和发病时严重程度的首要措施。而我院近年来对急性脑梗死患者进行了血清同型半胱氨酸（血清HCY）含量检测，发现监测同型半胱氨酸水平能够提高急性脑梗死的预见性，降低其发病几率，现将有关二者联系的研究报道如下。
1.资料与方法
1.1一般资料
在本院2015年2月～2016年3月收治的内科患者中按标准选取37例急性脑梗死患者，其中男23例，女14例，年龄38～69岁，平均（55.8±4.7）岁，病程3～48h，平均（25.6±7.4）h。
1.2选取标准
（1）经头颅CT或MRI、血压等检查确诊为脑梗死；无既往脑血管病史、糖尿病史、脑神经功能缺陷。（2）排除幽门螺旋杆菌及其他感染性疾病者；筛除自身免疫性疾病、肝肾功能不全及恶性肿瘤患者。（3）年龄38～70岁，发病时间0～48h，男女不限，非妊娠期、经期女性，详细了解研究实验后同意参与并能完成全程者。（4）近1个月内未服用影响血清同型半胱氨酸水平的药物，例如卡马西平、叶酸、甲氨蝶呤（叶酸拮抗剂）、维生素B2、维生素B12（5）非严重意识障碍，陷入昏迷者；非癫痫持续发作患者及脑外伤性出血者。（6）排除静脉系统梗死、住院期间死亡者，排除近三个月内有重大手术或外伤感染史者。
1.3方法
1.3.1血清同型半胱氨酸检测患者入院后的次日清晨抽空腹静脉血4mL，采用免疫学法进行血清同型半胱氨酸水平检测。采用美国雅培公司使用的全自动化学发光免疫分析方法，根据Architect12000SR仪器自动检测偏振光的改变，即可测出标本总HCY水平。
1.3.2血浆叶酸、维生素B12检测患者入院次日清晨抽取空腹静脉血2mL，试验中分离出血清，使用德国罗氏公司全自动电化学发光束免疫分析仪，测出叶酸、维生素B12含量。
1.4评价指标
分析急性脑梗死与叶酸、维生素B12血清HCY的相关性；比较治疗前和治疗后8周37例急性脑梗死患者血清HCY的水平和神经功能缺损评分；详细统计所有患者发生脑梗死的危险因素及血清HCY含量。（1）叶酸、维生素B12叶酸正常参考值3.5～13ng/mL，维生素B12正常参考值300～800pg/mL。（2）血清HCY：正常参考值0～10umol/L；>15umol/L，视为高同型半胱氨酸血症；15～30umol/L，为轻度升高；31～100umol/L为中度升高；>100umo]/L为重度升高。（3）神经功能缺损评分：意识功能8分、水平凝视功能4分、面瘫4分、言语6分、上肢肌力6分、手肌力5分、下肢肌力6分、步行能力6分。满分45分，O～15分为轻型神经功能缺损，16-30分为中型神经功能缺损，31～45分为重型神经功能缺损。（4）危险因素：高血压、冠心病、糖尿病、高血脂症、长期吸烟、长期饮酒、肥胖。
1.5统计学方法
使用SPSS21.0软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料进行x2检验；用peayman进行相关分析及回归分析，P
2.结果
2.1急性脑梗死的相关性分析
37例急性脑梗死患者的血清HCY、叶酸、维生素B12平均值分别为（21.39±9.45）umol/L、（5.47±2.21）ng/mL、（336.34±98.3）pg/mL。经spearman相关性分析，急性脑梗死与HCY的相关系数r=0.132；急性脑梗死与维生素B12相关系数为r=-0.151，P
2.2血清HCY与叶酸、维生素B12的关系
进行spearman分析得出，在HCY不断升高的同时，叶酸与维生素B12呈现明显下降趋势，差异有统计学意义（P
2.3神经功能缺损评分和血清HCY水平
比较治疗前，血清HCY含量在治疗后随神经功能缺损的好转而下降，患者神经功能缺损评分与血清HCY成回归关系，差异有统计学意义（P
2.2急性脑梗死危险因素与血清HCY
从表4数据中可知急性脑梗死的危险因素中，以高血压、冠心病、高血脂症的血清HCY含量稍高，而肥胖、长期饮酒和吸烟的血清HCY含量稍低，P>0.05；在治疗后，各项危险因素的血清HCY均有所减小，差异有统计学意义（P
3.讨论
3.1血清同型半胱氨酸的定义
同型半胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的变异物，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。正常情况下，血清同型半胱氨酸在体内会被分解代谢，浓度维持相对较低的水平，即5～10umol/L。但在日常生活中遗传因素、饮食习惯、激素水平、年龄、血压、动脉血管健康状况等都会引起血清同型半胱氨酸的代谢障碍，导致同型半胱氨酸在血液中堆积，血清水平升高。
3.2血清同型半胱氨酸的生物机制与维生素B12叶酸的关系
血清同型半胱氨酸主要来源是摄入食物所含的蛋氨酸，它本身并不参加蛋白质的合成。机体内，约1/2的同型半胱氨酸、甲基四氢叶酸在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，生成蛋氨酸和四氢叶酸。四氢叶酸在N5-亚甲基四氢叶酸还原酶、N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下生成甲基四氢叶酸；其余约1/2的同型半胱氨酸通过与丝氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用生成胱硫醚，少部分同型半胱氨酸在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸、水。而在此过程中，需要维生素B12叶酸作为促进蛋氨酸的吸收，为血清HCY的降低提供反应介质，如果维生素B12叶酸缺乏，摄入的蛋氨酸又不足以满足身体需求，人体内的Hcy血清含量就会升高，从而损伤血管内皮细胞，促使血管平滑肌细胞增殖，引起低密度脂蛋白的氧化作用，使得血小板凝血功能增强，最终导致血栓形成。如表1～2数据所示，维生素B12与急性脑梗死发生呈负相关关系；叶酸和维生素B12，在血清HCY逐渐升高的过程中，呈现逐渐下降趋势。由此可知，血清同型半胱氨酸水平越高，急性脑梗死发生的几率越大，且同时预示着维生素B12和叶酸的减少。
3.3血清同型半胱氨酸和急性脑梗死的联系
关键词：痛风；脑出血；高尿酸血症
中图分类号：R589.7；R743.34 文献标识码：B
痛风是与高尿酸血症密切相关的异质性疾病。近年来的研究显示，血尿酸水平升高是心脑血管疾病发生的独立危险因素，其水平升高会增加心脑血管疾病发生的风险、影响疾病的预后。我们分析了痛风合并脑出血患者尿酸水平与疾病预后的相关性，旨在为临床中判断痛风合并脑出血患者的预后情况提供更多的临床诊疗依据。
1资料与方法
1.1一般资料 选择2014年2月～2016年2月我院神经内科收治的痛风合并脑出血患者作为本次前瞻性研究的对象，入选标准：①入院后经影像学检查确诊为脑出血；②出现突发性的剧烈头痛、恶心呕吐、神经功能障碍等临床症状；③明确的痛风病史；④取得患者及家属知情同意，签订知情同意书。排除脑梗死、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血、脑肿瘤或脑血管畸形引起的出血等，另外重症全身性疾病、胶原病、内分泌代谢性疾病（糖尿病除外）、炎症、肝、肾疾病亦列入排除之列。共入组28例患者，均在发病1 d内入选，其中男性18例、女性10例，年龄41～64岁、平均（52.92±7.28）岁。收住院在完善各项辅助检查后给予补液、止血、营养支持等治疗。
1.2观察指标
1.2.1血尿酸水平 抽取外周静脉血5 ml、通过电化学发光法检测尿酸水平。
1.2.2预后相关指标 采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、中国脑卒中临床神经功能缺损程度评分（CSS）、判断神经功能；简易精神状态量表（MMSE）判断精神状态；QOL-30量表判断生活质量。KPS量表判断活动状态。
1.3统计学方法 采用SPSS18.0软件进行以血尿酸水平为自变量、疾病预后指标为应变量的单因素回归分析，回归系数b的检验标准：P
2结果
2.1入组对象的一般临床特点 入组对象的年龄、性别、体质量指数、血压、血糖、吸烟率、饮酒率无显著差异。
2.2入组对象血尿酸水平与疾病预后的相关性 血尿酸水平与CSS评分、NIHSS评分呈正相关，决定系数分别为0.628、0.532；与MMSE评分、活动状态KPS评分、生活质量评分呈负相关，决定系数分别为0.549、0.582、0.568。
3讨论
痛风是一组由遗传性或获得性引起的尿酸排泄减少、嘌呤代谢障碍的异质性疾病。该病表现为高尿酸血症及尿酸盐结晶沉积于关节、关节周围组织和皮下组织，有急性红、肿、剧痛，逐渐产生骨与关节破坏、畸形、关节强直和功能障碍。晚期可发生肾炎、泌尿道结石和心脑血管疾病[1]。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，内源性尿酸由白分解代谢产生，外源性尿酸由富含嘌呤食物分解产生，其水平升高会增加心脑血管疾病发生的风险[2]。
近年来，随着高血压、糖尿病等代谢性疾病的发病率逐步升高，由此引起的心脑血管病变的发病率也不断上升。其中，脑出血的发生是由于局部脑血管发生硬化、血流加速、血管扩张，导致血管破裂。该病的病情发展迅速，神经功能会在短时间内发生损害并伴有颅内高压的症状[3]。虽然院前急救措施和急诊介入治疗已日趋成熟，但是患者在治疗后神经功能的恢复并不理想。目前的研究认为，脑出血患者的预后受到了治疗外其他因素的影响，其中血尿酸水平升高是影响心脑血管疾病发生、疗效和预后的独立危险因素[4]。
在上述研究中我们分析了痛风合并脑出血患者尿酸水平与疾病预后的相关性，旨在为临床中判断痛风合并脑出血患者的预后情况提供更多的理论依据。在体内，尿酸参与的病理生理过程主要包括以下几方面：①通过激活RAS系统和下调NOS的表达，内皮功能紊乱，引起高血压、心脑肾损害和纤维化；②促局部炎性细胞因子的产生和募集；③在动脉粥样斑块内形成结晶、后者又促发炎症和斑块聚集；④参与动脉粥样硬化的发生，促进LDL氧化、血小板聚集和血栓形成[5]。因此，血尿酸水平能够直接影响脑血管的状态，进而对脑出血治疗的预后产生影响[6]。
我们选择了在我院就诊的痛风合并脑出血的患者作为研究对象，并以治疗后患者的血尿酸水平为自变量，对疾病预后的相关指标进行了单因素回归分析。由结果可以看出：血尿酸水平与CSS评分、NIHSS评分呈正相关，决定系数分别为；与MMSE评分、活动状态KPS评分、生活质量评分呈负相关，决定系数分别为。这就说明血尿酸水平越高，患者的神经功能、精神状态、生活质量和活动状态均越差。
由此我们也可以得出上述前瞻性研究的结论：血尿酸水平与痛风合并脑出血患者的预后密切相关，其含量越高、疾病的预后越差。我们的研究有一定的局限性，因为结论是在横断面研究中发现的，且对尿酸水平的研究，未按男女分开来研究，同时由于本组无死亡患者，随访时间短，对尿酸水平与患者的生存趋势关系无法明确。要进一步确定血尿酸水平跟脑出血的关系，尚需大样本的前瞻性研究的结果。
参考文献：
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[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；瘦素；C反应蛋白；酶联免疫吸附法
[中图分类号] R441.8；R563.8 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）08（b）-016－02
The changes of serum leptin and CRP levels in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and the correlation
QIN Ruijun1,WANG Ping2*, WANG Hong2, QIAO Kehong2, MA Yanbing2, SHANG Xiaofeng2, ZHENG Shuguang2, GUO Changcheng2, YIN Huiting2, LI Hong2
Department of Respiratory Diseases, Central Hospital in Taiyuan City, Shanxi Province, Taiyuan, 030009, China
[Abstract] Objective: To investigate the relationship between the changes of serum leptin and C-reactive protein (CRP) levels in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) and the severity of OSAHS, and to study two factors′correlation. Methods: Using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) measured serum leptin and C-reactive protein (CRP) between 30 male patients with OSAHS [on the apnea-hypopnea index (AHI), the case group was divided into mild, moderate and severe] and 20 healthy persons (control group). And the differences between groups were compared and the correlation between leptin and CRP were analyzed by statistical methods. Results: ①Serum levels of leptin and CRP in OSAHS group were significantly higher than those in the control group. ②OSAHS groups: From mild to severe group, leptin levels gradually increased and the difference between two groups were statistically significant. The CRP level of severe group was significantly higher than moderate group, and there was no statistically significant difference between mild group and moderate group. ③Correlation analysis: Leptin and AHI, CRP was positively correlated. Conclusion: Serum leptin and CRP levels in OSAHS patients was significantly higher than those in healthy people, and serum leptin and CRP levels were correlated with the severity of OSAHS. Serum leptin and CRPwere positively correlated, indicating that both may have synergistic effect in the development of OSAHS.
[Key words] Obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome; Leptin; C-reactive protein; Enzyme-linked immunosorbent assay
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome，OSAHS）是睡眠期间由于反复发作呼吸暂停和（或）低通气，引起低氧血症、高碳酸血症，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。国外资料显示，OSAHS在成年人中的患病率为2%~4%，是多种全身疾病的独立危险因素[1]。瘦素为脂肪细胞分泌的一种分泌型蛋白类激素，具有调节能量代谢、增加交感神经活性等作用，近年来它与OSAHS关联倍受国内外研究者关注。而C反应蛋白（CRP）是炎症的重要标志，研究证实它是诱发心血管疾病的危险因子，可能与OSAHS也有关联。本研究通过检测OSAHS患者血清中的两种因子水平，揭示两者与OSAHS及其严重程度的关系，同时探讨两种因子彼此的相关性，以了解两者在OSAHS的发展过程中是否有协同作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象
病例组：选择2010年1～12月在本院呼吸内科睡眠监测中心就诊的OSAHS男性患者30例，年龄为38~74岁，BMI为23.1～34.6 kg/m2，均符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的诊断标准，并根据呼吸暂停低通气指数（AHI）将病例组分为轻、中、重度3组（轻度：AHI为5～20次/h；中度：AHI为21～40次/h；重度：AHI为＞40次/h）。其中轻度组12例，中度组8例，重度组10例。对照组：同期在本院健康体检，并经多导睡眠检测除外OSAHS（AHI
1.2 方法
1.2.1 多导睡眠监测（PSG）所有观察对象均接受多导睡眠监测仪（北京怡和嘉业医疗科技有限公司产品，型号：YH-2000A）至少7 h睡眠监测，记录呼吸暂停低通气指数（AHI）、夜间最低血氧饱和度（SaO2）、平均SaO2等指标。检测当天禁饮酒、咖啡及服镇静、催眠药。
1.2.2 瘦素、CRP测定所有观察对象于多导睡眠监测次日晨起空腹抽取静脉血5 ml，室温静置30 min后离心分离血清，-20℃冻存。用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清瘦素和CRP。其中瘦素的测定采用上海西唐生物科技有限公司生产的人瘦素ELISA试剂盒，CRP的测定采用上海西唐生物科技有限公司生产的人超敏C反应蛋白ELISA试剂盒。所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。
1.3 统计学处理
应用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，计量资料用均数+标准差（x±s）表示。两组间均数比较采用独立样本t检验。多组间均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法比较。数据间的关系判断采用相关分析。以P
2 结果
2.1 OSAHS组与对照组基本资料和血清学指标检测结果比较
OSAHS组与对照组年龄、BMI相比较差异无统计学意义。OSAHS组血清瘦素和CRP水平均较对照组有增高（P< 0.05，差异有统计学意义）。见表1。
2.2 不同严重程度OSAHS组基本资料和血清学指标检测结果比较
3组间年龄、BMI差异仍无统计学意义。自轻、中至重度组，瘦素水平逐渐增高（F=56.702，P＜0.001），组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。而CRP水平重度组较轻、中度组有明显增高（P＜0.05），轻中度之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。2.3 相关性分析
瘦素与AHI、CRP呈正相关（r=0.976，r=0.898，P均＜0.001），而瘦素与最低SaO2（%）、平均SaO2（%）无相关性。部分结果见图1。
3 讨论
瘦素是由脂肪细胞分泌的一种内源性激素，由167个氨基酸组成，相对分子量约为16 KD，主要是与位于下丘脑和脂肪组织的瘦素受体结合，通过双相Janus激酶（JAK）及信号转导影响神经肽Y等多种神经内分泌激素的产生，从而发挥调节能量代谢、脂肪沉积和增加交感神经活性等作用[2]。近年来瘦素与OSAHS的关系，日益受到国内外研究者的重视。Phillips等[3]对32例男性OSAHS患者进行病例对照研究，发现OSAHS组血浆瘦素水平明显高于对照组。王鹏举等[4]对61例确诊的OSAHS患者行改良悬雍垂腭咽成形术，发现OSAHS患者术前血清瘦素水平增高，而术后治疗有效者血清瘦素水平下降，从而认定瘦素与OSAHS之间存在着相关性。Eun等[5]研究发现肥胖伴OSAHS患者进行上颚和咽喉部手术治疗后1个月，瘦素等因子明显下降，且其变化率与疾病的严重程度呈正相关，但BMI无明显变化，进一步证实了OSAHS与瘦素有关，且手术治疗有效。Huang等[6]还发现OSAHS患者血清瘦素升高与清晨舒张压升高及心率变化相关，认为瘦素能增加交感神经活性。此外有研究表明瘦素有阻止呼吸抑制的作用，因此研究人员认为瘦素升高可能是机体在睡眠发生肺通气下降时的保护性机制[7]。
C反应蛋白（CRP）是非特异的炎性指标，持续的CRP升高，提示有持续的炎症存在。Shamsuzzaman AS等[8]对22例OSAHS患者与20例在年龄和BMI均匹配的健康对照组进行研究证实，OSASH与CRP水平升高有关，说明炎症因子参与了OSAHS的发生和发展。黄晓波等[9]也对40例OSAHS患者血清CRP的水平进行研究，显示OSAHS患者CRP水平与AHI呈正相关，与LSaO2、MSaO2呈负相关，进一步证实CRP与OSAHS的严重程度密切相关。另有研究证实OSAHS患者CRP升高与反复的血氧不足和睡眠障碍引起的组织炎症有关[10]。
虽然瘦素、CRP与OSASH的关联已分别被国内外研究者证实，但是对两种细胞因子彼此在OSASH疾病过程中是否有联系的研究较少。Kapsimalis等[11]研究显示，重度OSAHS组血清瘦素高于轻中度组，瘦素水平与血氧饱和度小于90%持续时间和C反应蛋白（CRP）呈显著正相关，认为机体缺氧程度加重和炎症反应加剧会加速瘦素的合成和分泌。而Kassi E等[12]研究发现在糖代谢正常的人群中瘦素与CRP呈正相关。本研究通过对OSAHS患者血清中瘦素、C反应蛋白水平（CRP）的检测，发现OSAHS组血清瘦素和CRP水平均较对照组有增高。OSAHS组中自轻、中至重度组，瘦素水平逐渐增高；而CRP水平重度组较轻中度组有明显增高，但轻中度之间差异无统计学意义。同时相关分析证明：在OSAHS患者中瘦素与CRP呈正相关，而与最低SaO2%、平均SaO2%无相关性。本研究证实了国内外对瘦素、CRP与OSAHS有关联的研究，同时进一步确认了两种因子彼此有联系。由于OSAHS主要表现是睡眠呼吸暂停和呼吸表浅，从而产生低氧血症和高碳酸血症，进而引起交感神经兴奋，刺激机体瘦素的分泌。因此随着病情的加重，瘦素水平逐渐增高。而OSAHS中CRP水平升高，在重度患者中升高趋势最为显著，相关分析又说明在OSAHS患者中瘦素与CRP呈正相关，因此认为瘦素和CRP在OSAHS的发展过程中有协同作用。同时鉴于CRP水平的升高滞后与瘦素的升高，笔者认为可能是在发病过程中瘦素进一步刺激CRP的分泌，从而使得在重度患者中炎症反应加剧，CRP大量释放，这一结论与Kapsimalis认为炎症反应可加速瘦素的合成和分泌不同。同时本研究在实验过程中还发现很多患者最低SaO2（%）并不能严格按照OSAHS分级标准与AHI相匹配，有些患者AHI不高，但最低SaO2（%）很低，所以笔者认为这一现象可能与患者配合等其他因素有关，故最低SaO2（%）因较易受影响，不适合作为OSAHS分级的严格指标。OSAHS可能引起多种疾病，必需引起广大患者和医务工作者的重视。多导睡眠监测虽然是确诊OSAHS的方法，但仍有很多不足，如患者依从性差、费用高。假如瘦素、CRP与OSAHS关系明确，并制定出严格、统一的标准，则因其检测方便、快捷可以作为诊断OSAHS很好的补充指标。
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[11]Kapsimalis F,Varouchakis G,Manousaki A,et al．Association of sleep apnea severity and obesity with insulin resistance,c－reactive protein,and leptin levels in male patients withobstructive sleep apnea[J]．Lung,2008,186(4):209-217．
[12]Kassi E, Dalamaga M, Hroussalas G. Adipocyte factors, high-sensitive C-reactive protein levels and lipoxidative stress products in overweight postmenopausal women with normal and impaired OGTT[J]. Maturitas,2010,67(1):72-77.
目前，临床上研究诱发痛风性关节炎急性发作多从升高尿酸的危险因素的角度上进行分析，但尿酸的急剧下降也会诱发痛风的急性发作。慢性肾衰竭与痛风的关系密切，血液透析的患者多有痛风性关节炎，理论上血液透析可迅速降低血尿酸值但同时也打破机体原有的血-关节腔尿酸平衡及酸碱度平衡，导致表面痛风石溶解，析出不溶性针状结晶，诱发痛风急性发作。笔者诊治血液透析相关性痛风急性发作患者1例，现报道如下。
1 病例资料
患者，男，73岁，以反复颜面、双下肢水肿10余年，再发伴恶心欲吐1周为主诉于2016年12月19日入院（病例采集单位：暨南大学附属江门中医院，以下简称“本院”）。患者于10余年前出现双下肢水肿，曾到当地医院及本院就诊，在外院行肾脏穿刺活检，明确诊断为肾病综合征（Ⅱ期膜性肾病），予足量醋酸泼尼松及环磷酰胺冲击治疗，抑制免疫后症状好转，后间断门诊复诊，多次复查血肌酐，结果呈进行性升高。1周前，患者双下肢水肿症状再发，并伴有恶心欲吐，食欲不振，遂收住本院肾病科治疗。患者既往有痛风性关节炎、高尿酸血症病史10余年，痛风发作以右足第一跖趾关节为主，发作时曾服用激素或非甾体抗炎药缓解疼痛症状，未曾进行规律降尿酸治疗。患者无吸烟及酗酒史。入院辅助检查：红细胞3.97×1012・L-1，血红蛋白108 g・L-1，B型尿钠肽270.2 pg・mL-1，心型肌酸激酶（CK-MB）26.7 IU・L-1，血肌酐1222 μmol・L-1，血尿素氮41.25 mmol・L-1，血尿酸672 μmol・L-1，血清钙1.66 mmol・L-1，血清磷2.00 mmol・L-1，甲状旁腺素477.8 pg・mL-1，余凝血四项、甲状腺功能三项、心肌二项、D-二聚体、粪便常规等未见明显异常。
结合临床资料综合分析，诊断：①慢性肾功能衰竭（CKD 5期）；②慢性肾小球肾炎。患者血肌酐及尿素水平高，消化道症状重，水钠潴留，并伴有心肌损伤，有行肾脏替代治疗指征，经患者及其家属考虑后决定行血液透析治疗。入院后行右颈内静脉置管术，并于2016年12月20日行第一次血液透析，时间为2 h。2016年12月21日行第二次血液透析，时间为3 h。患者在第二次血液透析结束后当晚凌晨痛风性关节炎急性发作，右足第一跖趾关节呈“刀割印碧弁矗疼痛难忍，难以行走，关节局部红肿，皮温升高，再次追问患者病史，得知其近日并无进食高嘌呤食物、过度运动或受寒外感等，其后复查血尿酸564 μmol・L-1，予口服秋水仙碱片（每次0.5 mg，每日2次）及外敷天芷金黄膏后症状逐渐缓解，疼痛缓解后2周予口服别嘌醇片（每次0.1 g，每日1次）降血尿酸治疗。
2 讨 论
痛风是由于嘌呤代谢紊乱，尿酸生成过多或排泄减少，造成血尿酸水平增高，尿酸钠盐（MSU）在体内沉积所致的一组异质性疾病。国内一份232例痛风患者研究报告指出，急性痛风发作最常见的诱因分别为：疲劳、饮食不调、饮酒、外伤、过度运动[1]；除此之外，某些药物（如利尿剂及阿司匹林等）、手术、创伤、感染、天气变化、喝咖啡、吸烟等引起血尿酸迅速升高从而诱发痛风发作也见报道[2]。然而大量临床观察发现，当MSU逐渐沉积并形成痛风石时患者往往无急性痛风发作，但患者一旦开始服用促进尿酸排泄或抑制尿酸生成的药物，反而会诱发急性痛风发作。因此，短时间内血尿酸的大幅度波动与急性痛风发作关系十分密切。
本例患者为老年男性，有痛风及高尿酸血症病史多年，血管硬化，末梢微循环欠佳，局部血流减慢，MSU更容易在远端关节堆积，患者慢性肾功能衰竭，肾小管功能受损，尿酸排泄障碍，加重了高尿酸血症。血液透析治疗可在短时间内迅速降低患者血尿酸水平，升高血pH值，理论上应为治疗痛风性关节炎的有效手段；但血液透析同时也打破原有的血-关节腔尿酸平衡及酸碱度平衡，机体为恢复平衡，会诱导关节腔中的痛风石溶解，并释放出游离状态的MSU，产生不溶性针状结晶[3]，在趋化因子的引导下，发生非特异性炎症反应，淋巴细胞、巨噬细胞等各类型白细胞迁移，集中在关节腔结晶周围，把针状结晶吞噬。吞噬结晶的白细胞迅速分解释放出溶酶体等物质，造成关节软组织损伤，故出现关节红肿热痛的症状。
痛风与慢性肾功能衰竭息息相关，一方面，尿酸结石长期沉积于泌尿系统，可引起慢性肾功能衰竭，俗称“痛风肾”；另一方面，慢性肾功能衰竭也可使血尿酸水平升高导致痛风的发生。为避免慢性肾功能衰竭患者在日后的血液透析中频繁发作痛风，影响生活质量，建议可采取以下措施：①做好患者的健康教育管理工作，养成良好的生活习惯，避免高嘌呤饮食等；②2～5期CKD患者若有痛风石形成、尿酸性泌尿系结石、曾有痛风急性发作病史或目前有高尿酸血症，可积极降尿酸治疗，治疗过程应循序渐进；③预防性口服秋水仙碱0.5～1.5 mg・d-1；④在酸中毒不严重的情况下，根据患者具体实际情况适当调低透析液pH值；
⑤血液透析治疗前后注意保暖，避免受凉；⑥可运用促进血液循环的药物，改善四肢末梢循环；⑦可辨证使用中药浸浴或外敷。
3 参考文献
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【关键词】 心肌梗死;微血管;脑心通
作者单位:412002湖南省株洲市三三一医院中西医结合科(贺志伟 李力明);醴陵市中医医院内三科(邹迪贵 贺芙妮)
为观察脑心通对急性心肌梗死接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗或溶栓治疗后患者心肌微血管的影响及可能产生的机制,笔者对湖南株洲市331医院心内科2007~2009年62例患者进行了对比研究,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 进入研究患者62例,基本条件为心内科收治的ST段抬高的首次AMI患者,并成功实施经皮冠状动脉介入治疗或溶栓治疗。随机分为两组,治疗组31例,其中男19例,女12例,平均年龄65.2岁;对照组31例,其中男18例,女13例,平均年龄63.9岁。两组患者基本情况无统计学意义。
1.2 治疗方法 对照组常规药物治疗,治疗组在常规药物治疗的基础上,口服脑心通胶囊(陕西咸阳步长制药有限公司生产)4粒,3 次/d,连服6个月。
1.3 观察项目 二维超声心动图检查,室壁节段运动分析,左心室收缩功能测定,应用放免法测定患者血中一氧化氮(NO)和 血栓素B2(TXB2)水平。观察患者中医证候变化。
1.4 统计学方法 计量资料以均数土标准差(x±s)表示,冠状动脉再通后比较,采用配对检验,计数资料采用χ2检验,P
2 结果
2.1 超声心动图比较 冠状动脉介入治疗后12~24 h,二维超声心动图(2DE)室壁节段运动评分指数(WMSI)治疗组(1.78)和对照组(1.75)比较无统计学意义(P>0.05)。6个月后,两组均显著降低,治疗组(1.24)与对照组(1.56)比较差异有统计学意义(P
2.2 两组超声心动图室壁运动异常节段恢复率 溶栓治疗和血管重建后12~24 h超声心动图检查室壁运动异常节段数,治疗组和对照分别为243段(45.1%)和197(46.3%),两组间异常率比较无统计学意义。血管重建后1周、2周、1个月时,治疗组异常节段恢复率(11.6%、18.3%、18.2%)较对照组(4.4%、8.1%、11.0%)各时间比较均有统计学意义(P
2.3 左心室室壁节段运动评分指数 心肌梗死12~24 h和血管重建后1周时,治疗组和对照组比较无统计学意义(P> 0.05)。血管重建后2周、1个月、3个月、6个月治疗组与对照组有统计学意义(P< 0.01)。详见表1。
表1
两组2DE室壁节段运动异常评分指数(x±s)
组别24 h2周1个月3个月6个月
治疗组1.77±0.15 1.42±0.161) 1.51±0.181)1.42±0.151)1.38±0.211)
对照组1.78±0.21 1.72±0.198 1.71±0.171.65±0.2251.55±0.25
注:与对照组比较,1)P
2.4 左心室舒张末容积(LVEDV)、左室射血分数(LVEF)比较 心肌梗死发生后12~24 h,治疗组与对照组比较无统计学意义(P>0.05)。血管重建后6个月时治疗组LVEDV明显减小(P>0.05),左室射血分数增加(P
2.5 一氧化氮(NO)、血栓素B2(TXB2)浓度比较 两组在发病24 h内无统计学意义,从2周、1个月时治疗组与对照组的TXB2进行性降低,治疗组更为显著(P< 0.05)。从2 周至1个月两组NO均进行性升高,治疗组更为显著(P< 0.05),但1个月时两组NO水平比较有统计学意义(P< 0.05)。详见表3。
2.6 中医证候的疗效比较 1月后,对胸闷、心悸、气短、乏力等中医证候,两组治疗后均有改善,但治疗组的疗效明显优于对照组( P< 0.01)详见表4。
表2
两组2DE左心室舒张末容积、左室射血分数比较(x±s)
组别n LVEDV(ml) LVEF(%)
24 h2周6个月24 h2周6个月
治疗组31137.2±22.8150.4±26.5 146.3±27.51) 53.3±6.856.9±8.4 58.9±7.21)
对照组31145.4±32.1 162.0±23.9 160.4±32.9 52.6±7.6 53.6±8.753.8±7.3
注:与对照组比较,1)P
表3
两组NO与TXB2浓度比较(x±s)
组别
TXB2(pg/ml)NO(mmol/L)
24 h2周6个月24 h2周6个月
治疗组125.8±32.27 71.45±12.461)63.38±12.871)60.3±23.4157.4±56.11)203.3±65.51)2)
对照组138.3±33.5774.67±21.451) 73.37±13.291) 68.3±26.5127.0±43.6190.9±53.2
注:与本组24 h时比较,1)P
表4
两组中医证候的疗效比较(例,%)
组别 n 显效 有效无效总有效
治疗组 3117(54.8) 13(41.9)1 (3.3) 30(96.7)1)
对照组 31 10 (32.2) 15(48.3)6(19.5)25(80.5)
注:与对照组比较,1)P
3 讨论
急性心肌梗死患者冠状动脉成功再通后,即使达TIMI三级血流,约25% 的患者并发无再流现象或慢血流现象,未能真正有效地恢复心肌细胞的再灌注水平[1]。因此,减少缺血心肌再灌注损伤,保持心肌微血管的完整性,改善缺血心肌血供状态,恢复心肌细胞功能,是目前研究的热点问题。氧自由基产生过多或清除能力降低和血管内皮组织受损是导致心肌缺血再灌损伤的主要机制之一[2]。同时,急性心肌梗死患者都存在“气虚血瘀”的中医病理,中成药对缺血心肌再灌注损伤和血管内皮组织具有一定保护作用[3]。
脑心通是根据中医理论研制而成的中药制剂,主要由丹参、黄芪、红花、全蝎、川芎、乳香、没药、地龙、水蛭等组成。其中黄芪大补元气,使之气旺则促进血液运行,故为君药;以水蛭、地龙、全蝎等虫类药,取其药性善走串,痛经透络,是为臣药;以当归、川芎、丹参、赤芍、乳香、没药、桃仁、红花等活血化瘀药,以助破瘀通络之功,共为佐药;配桂枝温经通脉,以牛膝逐瘀血、通经络,引血下行,为使药。诸药合用,标本兼治,相得益彰,共奏益气活血、化瘀通络之功效。
大量临床研究证明:脑心通含有大量血栓溶解因子,可减少血栓素β2生成与释放,减少自由基生成,并加速氧自由基清除,有明显心肌保护作用[4]。脑心通还通过提高内皮源性一氧化氮合酶基因表达,增强酶的活性,增加NO的合成与释放,改善微血管循环,达到改善缺血心肌供血作用[5,6]。同时脑心通又可以通过逆转缺氧诱导的活性,从而明显减少缺氧所致血管内皮细胞凋亡 [7]。
本研究结果显示,急性心肌梗死患者再灌注后,在西医治疗基础上,联合脑心通口服,可显著降低发病6个月时超声心动图的室壁运动节段指数,使室壁运动异常节段恢复时间提前,改善室壁运动节段指数,改善左心室舒张末容积,提高左室射血分数,较好地保持了心肌微血管的完整性,减少心肌重构,改善缺血心肌血供状态,恢复心肌细胞功能,改善临床症状,值得临床重视。
参 考 文 献
[1] 宋立仁,洪刚,丁绪亮.现代中医药大辞典.人民卫生出版社,2001:1214.
[2] 陈在嘉.冠心病.人民卫生出版社,2002:919-930.
[3] 易慧智,吴伟康,侯灿.中药防治心肌缺血再灌注损伤的进展.中西医结合杂志,1995,15:509-511.
[4] 刘建峰.丹红注射液联合脑心通胶囊治疗脑梗死临床观察.中西医结合心脑血管杂志,2008,6(7):877-878.
[5] 贾连旺,杜永远,胡鹰,等.脑心通胶囊对冠心病无症状心肌缺血病人血管内皮依耐性舒张功能的影响.中西医结合心脑血管杂志,2007,5(10):920-922.
